domingo, 26 de marzo de 2017

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Sobre la posible miopatía relacionada con el uso de los inhibidores de los DPP-4

Continuamos hablando de los efectos secundarios de los nuevos fármacos.  En este caso, un efecto secundario controvertido en las estatinas que también al parecer se da en los inhibidores de los dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4), dos fármacos que con frecuencia se encuentran prescritos al mismo tiempo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Los sistemas de farmacovigilancia dependientes de la European Medicines Agency (EMA) han advertido del posible riesgo de miopatía y de rabdomiolisis con la utilización de los inh DPP-4. Las advertencias ha surgido a partir de varios casos registrados de pacientes que utilizando inh DPP-4 también tenían prescritas las estatinas.  La interacción entre ambos fármacos podría ser la causa de dichos casos.
La preocupación proviene de la futura comercialización en diversos países de presentaciones con dosis fijas de ambos fármacos, de un inh de DPP-4 y de una estatina.
Este estudio evalúa la asociación entre la utilización de los inh DPP-4, solos o en asociación con las estatinas según los registros de comunicaciones espontáneas aportados de dos bases de datos de fármaco vigilancia.
Los datos fueron aportados por la base Francesa de farmacovigilancia “French Base Nationalede Pharmacovigilance (BNPV)” y las comunicaciones aportadas por la base de farmacovigilancia de la Organización Mundial de la Salud (OMS) entre los años 2009 y 2015.
Se identificaron todas las comunicaciones relacionadas con reacciones adversas a fármacos (RAF) de daño muscular bajo los términos estandarizados de RAF (“myopathy/ rhabdomyolysis”). Lo que más interesó fueron los RAF aparecidos en la asociación entre los inh DPP-4 y las estatinas con lo que investigar la posible interacción entre ambos tipos de fármacos.
Se hizo un análisis complementario considerando a otros antidiabéticos no insulínicos (ADNI) que no fueran los inh DPP-4 o los fibratos. Se hizo un abordaje estadístico en base una regresión logística calculando el riesgo en forma de odds ratio ajustado por edad y sexo, confrontando “casos/no casos”.
Según la base BNPV la utilización de inh de los DPP-4 sin estatinas y sin fibratos se asoció significativamente con casos de miopatía. En sentido contrario, no se registraron casos de miopatía con otros ADNI en las mismas condiciones.
Sorprendentemente la evaluación de la utilización concomitante de inh DPP-4 y estatinas mostró un incremento en los casos de miopatía, que mostraron menos casos que cuando se analizaron las estatinas únicamente, lo que no apoya la posible explicación de interacción entre ambos fármacos. En total se registraron 19 casos (edad media de 68 años y 57,9% mujeres) de RAF de miopatía con el uso concomitante de ambos fármacos (12 fueron graves y 4 se asociaron con insuficiencia renal). Los inh de los DPP-4 implicados fueron la sitagliptina con atorvastatina o con rosuvastatina.
En la base de farmacovigilancia de la OMS la utilización de inh DPP-4 también se asoció con el riesgo de miopatía en comparación con la utilización de otros ADNI, si que encontraran pruebas de interacción entre ambas familias de fármacos.
Concluyen que según los datos provenientes de sistemas de farmacovigilancia (con todos sus segos y limitaciones por la comunicación espontánea de los casos) existiría un riesgo incrementado de miopatía con la utilización de los inh DPP-4 que no se dio en otros ADNI. Al mismo tiempo no se encontró una posible interacción entre estos fármacos y las estatinas. La importancia de estos datos es que provienen de dos bases de datos distintas.
La explicación sobre la posible toxicidad muscular de los inh DPP-4 al tener efectos pleiotrópicos y en la síntesis de los lípidos parecida a las estatinas y fibratos.


Labat V, Arnaud M, Miremont-Salamé G, Salvo F, Bégaud B, Pariente A. Risk of Myopathy Associated With DPP-4 Inhibitors in Combination With Statins: A Disproportionality Analysis Using Data From the WHO and French Spontaneous Reporting Databases. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):e27-e29. doi: 10.2337/dc16-1822. Epub 2016 Dec 20.


viernes, 24 de marzo de 2017

Más sobre los efectos secundarios de los inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa

Más sobre los efectos secundarios de los inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa

Seguimos con los efectos secundarios de los  inhibidores del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh SGLT-2).
Es de todos sabido que hasta no conocer los resultados del CANVAS con canagliflocina, el  EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina ha sido el único estudio que ha demostrado que un inh SGLT-2 es capaz de producir una  reducción de un  38% en la mortalidad cardiovascular (MCV) y un 32% en mortalidad por cualquier causa (MCC) frente a placebo en pacientes con eventos cardiovasculares (ECV) previos.
Con todo, los organismos internacionales (sea la U.S. Food and Drug Administration –FDA-, la Agencia Europea de Medicamentos –EMA-...) nos advierten que no todo es bonito en  estos fármacos  pues pueden causar, aun infrecuentemente, deshidratación, hipotensión, infecciones urinarias graves, enfermedades micóticas, fracaso renal agudo, insuficiencia renal, cetocidosis, e hipoglucemia si se utiliza conjuntamente con otros fármacos sean antidiabéticos o no. 
Recientemente nos hicimos eco de una advertencia de la EMA sobre los datos proporcionados por el CANVAS, en ese momento aún no finalizado, sobre el riesgo de amputación de dedos de los pies en pacientes DM2 predispuestos y que ingerían esta sustancia. Se trata con todo de un “efecto secundario infrecuente” (1 y 10 por 1000 pacientes).
También nos hicimos eco de una declaración de la AACE y  de la ACE sobre la asociación de la utilización de los inh SGLT2  y la cetoacidosis, un efecto secundario raro que fue advertido por la   FDA en el 2015, primero, y las EMA y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), después, y que hizo que los laboratorios fabricantes publicaron una carta relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de cetoacidosis diabética durante el tratamiento con inh de SGLT2:..//”, que fue revisada por la AEMPS, y están disponible en la web de dicho organismo.  
Otro tema, a tener en cuenta y que alertó la FDA, es el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y diálisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no en la empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos, que ya comentamos en su día.
Se advertía sobre que ciertos síntomas como  anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes que tomaban estas sustancias nos pusieran sobre aviso de esta complicación. También se advertía que debíamos ser especialmente prudentes en su prescripción en pacientes con enfermedad renal crónica o con insuficiencia cardíaca, cuando se utilizan otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos (AINES).
Hay que por tanto evaluar la función renal al iniciar el tratamiento y realizar un seguimiento del mismo dado de que esta complicación es más frecuente al inicio del tratamiento.
A este respecto, traemos aquí hoy una comunicación al respecto que se hace eco de los 101 casos daño renal agudo debidos a la utilización de inh SGLT-2 registrados por la FDA. Un tema que contrasta con el aparente valor preventivo de estas sustancias en la enfermedad renal crónica  (ERC), que al reducir las tasas de filtración glomerular (FG) protegerían el riñón, pero que en determinadas circunstancias pudiera empeorarlo. Estas circunstancias son sobre todo la deshidratación y la natridiuresis producida por diuréticos en ancianos frágiles. Se apunta también a la posibilidad de la hipoxia del parènquima renal por estas sustancias debidas a alteraciones en la microcirculación. Una situación que se agravaría si el paciente utilizara AINES o radiocontrastes radiológicos, dice el artículo. Se recomienda para estudiar esta hipótesis utilizar biomarcadores urinarios que detecten este daño renal.
Sería, por tanto, una medida prudente en este tipo de pacientes que toman estas sustancias la de mantener una hidratación adecuada que reduzca el riesgo de depleción de volumen en los pacientes de alto riesgo, y la evitar la prescripción concomitantes de AINE o de contrastes yodados en este tipo de pacientes.  
En cuanto a la cetoacidosis comentamos los datos provenientes de un registro de base poblacional de Dinamarca con la que estimar la incidencia de las tasas de cetoacidosis relacionada con la información que les proporcionaron las prescripciones realizadas, con especial interés en las prescripciones de los inh SGLT-2. Éstas se identificaron en un registro nacional entre los años 1995-2014. Los pacientes fueron seguidos hasta su defunción, su traslado o hasta el 31 de diciembre del 2014. Los casos de cetoacidosis se extrajeron del National Patient Register entre enero del 1995 y diciembre del 2014. Se excluyeron los pacientes con DM1.
Durante este período se siguieron a 415.670 pacientes que tuvieron 4.045 casos de cetoacidosis en 3 millones de personas y año, o una tasas absoluta de incidencia de 1,34 casos por 1000 personas y año, reduciéndose un 5,6% (IC 95%, 5-6,2) por año.
En cuanto a los pacientes expuestos a antidiabéticos no insulínicos (ADNI) frente a aquellos sin tratamiento farmacológico el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de cetoacidosis fue del  1,3 (IC 95% 1,2–1,5),  si lo comparamos con el tratamiento insulínico en monoterapia el HR 6,0 (IC 95% 5,3–6,8), y cuando fue en combinación de 3,0 (IC 95% 2,7–3,4).
En cuanto al motivo del estudio, no se encontraron casos de cetoacidosis relacionados con el consumo de inh SGLT2 en monoterapia, pero algún caso se produjo en tratamientos en combinación (6 casos en 3.811 personas y año de observación lo que correspondió a un HR no significativo de 1,6 (IC 95% 0,7–3,5).
Por lo que se ve no más que el tratamiento con ADNI en general y muy inferior al tratamiento con insulina. Los casos se dieron si estos fármacos estaban asociados a otros ADNI (que es lo habitual, al encontrarse en segundo escalón terapéutico).Queda  por saber cuál es el riesgo de esta complicación en la asociación de inh SGLT2 y la insulina, pues los datos de los que disponían eran más bien escasos.

Heyman SN, Khamaisi M, Rosen S, Rosenberger C, Abassi Z. Potential Hypoxic Renal Injury in Patients With Diabetes on SGLT2 Inhibitors: Caution Regarding Concomitant Use of NSAIDs and Iodinated Contrast Media. Diabetes Care. 2017 Apr;40(4):e40-e41. doi: 10.2337/dc16-2200. Epub 2017 Jan 27.

Jensen ML, Persson F, Andersen GS, Ridderstråle M, Nolan JJ, Carstensen B, Jørgensen ME. Incidence of Ketoacidosis in the Danish Type 2 Diabetes Population Before and After Introduction of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors-A Nationwide, Retrospective Cohort Study, 1995-2014. Diabetes Care. 2017 Mar 10. pii: dc162793. doi: 10.2337/dc16-2793. [Epub ahead of print]



domingo, 19 de marzo de 2017

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

Revisión sistemática de la seguridad cardiovascular de los derivados incretínicos

La influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) en el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) no es desdeñable. Todos los ADNI tienen efectos adversos, unos más pronunciados que otros que pueden afectar al RCV, sobre todo si el paciente es anciano, frágil o tiene comorbilidad. Los efectos sobre el peso, sobre la glucemia (hipoglucemia), sobre el riñón.. hay que tenerlos en cuenta, de la misma manera que el objetivo glucémico debe adaptarse a las características del paciente para evitar los riesgos inherentes a la situación de hipoglucemia.
La carencia de esta complicación con un efecto saludable sobre el  peso, las complicaciones relacionadas con el RCV, es lo que ha  popularizado a las terapias basadas en el efecto incretínico, sean los inhibidores de la dipeptidil peptidasa -4 (inh DPP-4) o los agonistas del glucagon-like péptido 1 (GLP-1).
La preocupación por la influencia de los derivados incretínicos en el RCV ha quedado patente en los diversos estudios de no inferioridad cardiovascular realizados a instancias de la United States Food and Drug Administration (US FDA) y los metaanálisis y revisiones sistemáticas que se van publicando al respecto.
Los efectos positivos de los inh DPP-4 en el RCV tienen que ver con que mejoran los niveles de colesterol total y los triglicéridos, reducen los marcadores de inflamación, el stress oxidativo, la agregación plaquetaria y mejoran la función endotelial. Posiblemente también promueve la reparación vascular. Los inh DPP-4, a su vez, son neutros en cuanto al peso. Los GLP-1, además,  tienen efectos pleiotrópicos sobre el sistema cardiovascular (CV), reducen la presión arterial (PA) y el peso en paciente con sobrepeso u obesidad. Se ha postulado que los GLP-1 harían una estimulación directa sobre los receptores GLP-1 de los vasos de miocardio, si bien es cierto que su tendencia a aumentar la frecuencia cardíaca podría aumentar el RCV.
En este sentido, Mannucci E y  Monami M, de los que hemos comentado revisiones sistemáticas en otras ocasiones sobre estos mismos fármacos, hacen  una revisión sistemática según los postulados de la declaración de  PRISMA a partir de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre seguridad CV en derivados incretínicos en pacientes con DM2 a partir de las bases de datos médicas de  US National Library of Medicine National Institutes of Health Medline hasta junio del 2016, sobre ECA y metaanálisis que abordaran esta cuestión. Se detectaron 36 artículos que cumplieron criterios de inclusión y se analizaron 17 metaanálisis y 8 ECA (incluidos análisis secundarios).
Según este análisis, en un corto espacio temporal los pacientes con DM2 expuestos tanto a una familia como a la otra de derivados incretínicos no incrementaron el riesgo de presentar eventos cardiovasculares (ECV) en comparación con aquellos que utilizaban un fármaco comparador.
En dos metaanálisis se encontró una reducción significativa de la incidencia de ECV asociados a los inh DPP-4, pero estos beneficios no se mostraron en otros metaanálisis que incluían ECA de mayor calado.
En cuatro ECA que evaluaban a la alogliptina, saxagliptina, sitagliptina o lixisenatide no se incrementó el riesgo de ECV con respecto al placebo en pacientes con DM2 de alto RCV o con ECV ya establecidos, aunque se encontró un incremento en las tasas de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) asociado a la utilización de saxagliptina.
Un ECA con liraglutide mostró una reducción del riesgo de ECV del 13% frente a placebo. Y otro, por el contrario, la saxagliptina (SAVOR-TIMI 53) aumentó las tasas de hospitalización por IC. Metaanálisis en este sentido han mostrado un ligero riesgo en general de hospitalización por esta causa, que no pueden sustraerse de la influencia sobre éstos del SAVOR-TIMI 53. Al contrario de lo manifestado en otros documentos, señalan que no aumentó el riesgo de ICC con la alogliptina en el EXAMINE, y quedó claro con la sitagliptina en el  TECOS, el lixisenatide en el ELIXA y el liraglutide en el LEADER.
Concluyen que terapia a base de derivados incretínicos no parece incrementar el riesgo de ECV en corto espacio de tiempo (entre 2-4 años de seguimiento).

Mannucci E1, Monami M2.  Cardiovascular Safety of Incretin-Based Therapies in Type 2 Diabetes: Systematic Review of Integrated Analyses and Randomized Controlled Trials. Adv Ther. 2017 Jan;34(1):1-40. doi: 10.1007/s12325-016-0432-4. Epub 2016 Nov 14.

Monami M, Ahrén B, Dicembrini I, Mannucci E. Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and cardiovascular risk: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2013 Feb;15(2):112-20. doi: 10.1111/dom.12000. Epub 2012 Sep 20.

Monami M, Dicembrini I, Mannucci E, Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and
heart failure. A meta-analysis of randomized clinical trials., Nutrition, Metabolism and Cardiovascular. Diseases (2014), doi: 10.1016/j.numecd.2014.01.017.


jueves, 16 de marzo de 2017

La demanda asistencial y los indicadores de calidad en diabetes

La demanda asistencial y los indicadores de calidad en diabetes

La demanda asistencia afecta al tiempo de consulta y a la calidad de la asistencia que recibe el paciente. Sin embargo, la competencia clínica está relacionada con el número de pacientes de cada patología que atiende el galeno. En ciertos países si no se demuestra un mínimo de frecuentación de ciertas patologías (básicamente quirúrgicas) no se capacita al médico para su atención, pues su menor frecuentación se relaciona con mayor mortalidad. Los éxitos aumentan cuanto mayor es la frecuentación de ciertas patologías en centros específicos. Sin embargo, estos resultados se refieren a patologías agudas pero no en las crónicas.
 La medicina familiar tiene por definición dos aspectos que inciden en este problema, uno que se especializa en lo frecuente (lo que epidemiológicamente es más prevalente) y, al tiempo, tiene un alto  nivel de variabilidad en los diagnósticos, siempre superior a las especialidades en general. Así un médico de familia tiene muchos más casos distintos, ahora sí, procesos que se dan de manera frecuente en la sociedad.
En el tema de la diabetes (DM), siendo el paradigma de una patología crónica muy prevalente (alrededor del 13% en nuestro país), pueden existir variaciones de prevalencia y de frecuentación según zonas sanitarias y médicos.
Existen antecedentes que muestran que cuantos más pacientes con DM ve un médico de familia (MF) mejor es la atención que recibe éste (según indicadores de calidad ad hoc), pero, en otros que tendrían menores indicadores de proceso (HbA1c por ejemplo). Otros, a su vez no encuentran relación de una cosa con la otra. Por lo que el tema no queda claro. En general cuantos más pacientes más limitaciones en el tiempo por contacto médico por lo que se resiente la calidad de la atención. Un asunto complicado.
El estudio que comentamos examina esta cuestión.  Explora la asociación entre la demanda asistencial (“ambulatory volume”, frecuentación ambulatoria) y la demanda por el diagnóstico específico por DM (diabetes-specific volume) con la calidad asistencial recibida por médicos del primer nivel de Ontario (Canadá). 
 Para ello se utilizó una bases de datos médica “ Ontario Health Insurance Plan”, la "  Discharge Abstract Database (hospitalaria),  la National Ambulatory Care Reporting System (servicios de urgencias), la  Registered Persons Database (demográfica),...Identificando a todos los adultos residentes en Ontario de entre 20-104 años que se encontraban registrados en dichas bases de datos con el diagnóstico de DM a partir del 31 de marzo del 2011.
Se identificaron a  1.018.647 adultos con DM en el 2011, que fueron atendidos por 9.014 médicos de AP. Se calcularon dos tipos de medida de demanda asistencial, una" demanda ambulatoria general" en la que se medía el número de visitas ambulatorias por cualquier patología que tenía el médico durante el período de tiempo estudiado dividido por el número de días que el mismo trabajó en dicho período. Y, la "demanda específica por DM", o el número de pacientes con DM que el médico visitó en dicho período. La calidad asistencial se midió durante un período de tiempo de dos años usando 6 indicadores de calidad: control de la enfermedad (examen  ocular , HbA1c, y LDL-c), prescripción de la medicación idónea (IECA, ARA2, y estatinas), complicaciones clínicas (visitas a urgencias por hipoglucemia o hiperglucemia).
Según este análisis, y teniendo en cuenta los sesgos generados por posibles factores confusores y la limitación de los datos habida cuenta que solo se tuvieron en cuenta los indicadores de farmacia en mayores de 65 años, cuanto mayor demanda asistencial menores tasas de buen control asistencial y de correcta prescripción.  Sin embargo, en el tema específico de la DM, mayor demanda por esta patología se asociaba con una mejor calidad en los 6 indicadores.
Concluyen que los MF en un entorno de exceso de demanda asistencial ambulatoria empeoran los indicadores de calidad en el cuidado de la DM, sin embargo, aquellos con mayor demanda en el diagnóstico específico de DM los mejoran. Esta relación fue independiente de la morbilidad cardiovascular y del estado socioeconómico del paciente. Los indicadores de calidad tampoco variaron según el tipo de retribución que recibió el médico.
La experiencia adquirida por la atención de los pacientes con DM mejora su atención, sin embargo un gran volumen de pacientes en general aumenta la velocidad en la entrevista clínica reduciendo el tiempo por contacto lo que repercute en los indicadores de proceso (lo que hay que hacer) y en los resultados (lo que hay que conseguir).

Cheung A1, Stukel TA1, Alter DA1, Glazier RH1, Ling V1, Wang X1, Shah BR1. Primary Care Physician Volume and Quality of Diabetes Care: A Population-Based Cohort Study. Ann Intern Med. 2017 Feb 21;166(4):240-247. doi: 10.7326/M16-1056. Epub 2016 Dec 13.

Holmboe ES, Wang Y, Tate JP, Meehan TP. The effects of patient volume on the quality of diabetic care for Medicare beneficiaries. Med Care. 2006;44:1073-7. [PMID: 17122710]

Turchin A, Shubina M, Pendergrass ML. Relationship of physician volume with process measures and outcomes in diabetes. Diabetes Care. 2007;30:1442-7. [PMID: 17337489]

Dahrouge S, Hogg W, Younger J, Muggah E, Russell G, Glazier RH. Primary care physician panel size and quality of care: a population-based study in Ontario, Canada. Ann Fam Med. 2016;14:
26-33. [PMID: 26755780] doi:10.1370/afm.1864


domingo, 12 de marzo de 2017

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Son apropiadas las nuevas recomendaciones de la FDA para la utilización de la metformina en pacientes de riesgo

Hace poco hablamos de un estudio que evaluaba los efectos de la metformina (MET) en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con diabetes tipo 2 (DM2), identificando en éstos aquellas MRA como enfermedad cardiovascular ( ECV), depresión, demencia, fragilidad. Según el estudio de Wang CP et al vimos como la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2. Sin embargo, dichos efectos varían según el fenotipo de MRA de base. En general, según dicho estudio,  la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”.
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) “bueno, bonito y barato”, potente, que no afecta al peso, con poco riesgo de hipoglucemias, que actúa sobre el mecanismo fisiopatológico subyacente de la DM2 y, por tanto, seguro. Tiene, a su vez, un buen comportamiento cardiovascular (CV).
Con todo, las precauciones con respecto al uso de la MET vienen arrastradas de ille tempore de cuando fue retirada la otra biguanida del grupo, la fenformina (1977) relacionada con el riesgo de generar acidosis láctica. Las advertencias con respecto a la MET han ido relacionadas con este riesgo en relación a situaciones en las que concurre enfermedad renal crónica (ERC) y el fármaco puede acumularse en el organismo. O en aquellas en las que puede aumentar su concentración como en la insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) y en la hepatopatía crónica (HPC). Aun así, los estudios epidemiológicos e incluso locales (como hemos visto en post anteriores) muestran que entre el 20-30% de los pacientes que toman MET tiene contraindicaciones para este fármaco, lo que ha llevado a pensar que las advertencias de la Food and Drug Administration (FDA) (boxed warning) han sido demasiado restrictivas.  
En post anteriores hemos mostrado como no existe una asociación clara entre la utilización de la MET y la acidosis láctica, o no más que otros FAD. Y que por otro lado, la MET es segura para pacientes con una insuficiencia renal crónica (IRC) moderada o una ICC moderada.
Las distintas recomendaciones de la FDA se modificaron retirando la contraindicación de la MET en la ICC, dejando solo la precaución en el caso de ICC inestable o agudizada; y, el año pasado (abril del 2016) este mismo organismo relajó los niveles por los que se puede prescribir la MET en IRC según el filtrado glomerular estimado (FGe) (de 60 a 30 ml/min/1.73 m2), manteniendo la contraindicacion de su prescripción por debajo de 30 ml/min/1.73 m2.
El objetivo de este trabajo ha sido hacer una revisión de la literatura en relación con los beneficios y daños de la utilización de la MET (más allá de la complicación por acidosis láctica) en pacientes con enfermedades crónicas que históricamente habían sido identificados por la FDA como de especial precaución o contraindicación: sean la ERC, la ICC, la HPC a con alteración de la función hepática.
Se trata de un análisis de los datos proporcionados por la base de datos de la Veterans Health Administration (VHA) y estudios de cohortes observacionales sobre adultos con DM2 con contraindicación o precaución especial  a la utilización de la  MET (ERC, ICC, HPC), comparando aquellos que utilizaban MET frente a aquellos que no, extraídos de PubMed, la Cochrane Central Register of Controlled Trials, EMBASE, y la  International Pharmaceutical Abstracts hasta noviembre del  2015, actualizados hasta septiembre del 2016 en  PubMed. Se documentó la mortalidad por cualquier causa (MCC), ECV, control glucémico, lipidico, hipoglucemias, ganancia ponderal y deficiencia de vitamina B12.
Según el análisis de 17 estudios observacionales la utilización de MET se asociaba con una reducción de la MCC en pacientes con ERC, ICC o con HPC, y con menos reingresos por ICC en pacientes afectos de ERC o ICC. La MET generó unas reducidas tasas de hipoglucemias  entre los pacientes con IRC moderada.
Las conclusiones tienen que tener en cuenta las limitaciones de que se tratan de estudios observacionales, bases de datos con sesgos al no haberse diseñado para estudiar estos objetivos, y que todos ellos tienen un seguimiento variable.
Concluyen que en base a estudios observacionales  la utilización de MET en pacientes con ERC moderada, ICC moderada o hepatopatía con empeoramiento de la función hepática, se asociaría con mejorías en diversos resultados clínicos, que avalarían los cambios que en el etiquetado de la MET se han realizado recientemente en dicho país.

Crowley MJ, Diamantidis CJ, McDuffie JR, Cameron CB, Stanifer JW, Mock CK, Wang X, Tang S1, Nagi A, Kosinski AS, Williams JW Jr.  Clinical Outcomes of Metformin Use in Populations With Chronic Kidney Disease, Congestive Heart Failure, or Chronic Liver Disease: A Systematic Review. Ann Intern Med. 2017 Feb 7;166(3):191-200. doi: 10.7326/M16-1901. Epub 2017 Jan 3.

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

jueves, 9 de marzo de 2017

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

¿Cómo prevenir las complicaciones microvasculares en el paciente con diabetes tipo 2?

Hemos creído interesante comentar esta revisión sistemática publicada en BMJ, en enero pasado por Valencia WM  et al, sobre las complicaciones microvasculares (CMV) y su prevención más allá del control glucémico. Las CMV son complicaciones específicas de la diabetes (DM). Las CMV no distinguen una DM de otra, sea la tipo 1 (DM1) o la tipo 2 (DM 2) en su relación con el control glucémico. En relación con la DM2, la retinopatía diabética (RD) puede empeorar o incluso hacer perder la visión, incidiendo indirectamente en el riesgo de caídas; y la nefropatía, por su parte, conduce al empeoramiento de la función renal llevando a la enfermedad renal crónica (ERC) que puede conducir a la diálisis, el trasplante renal o la muerte. La neuropatía autonómica diabética (NAD) y la neuropatía periférica diabética (NPD) pueden conducir a hipotensiones ortostáticas, alteraciones autonómicas, úlceras diabéticas y amputaciones de extremidades.
La realidad es que en la vida del paciente con DM2 uno de cada tres desarrollará retinopatía, uno de cada cuatro nefropatía y uno de cada dos neuropatía. Aumentando el riesgo cuanto mayor es el tiempo de evolución de la enfermedad y peor es el control de su alteración metabólica. Y, en general, son complicaciones infraestimadas dado que no todos los pacientes con la DM2 son conscientes de su condición.
En todas las complicaciones microvasculares existen una evidencia potente de que un control  glucémico estricto retarda su aparición (prevención primaria), y en el caso de existir enlentece su evolución (prevención secundaria).
La revisión sistemática que comentamos se focaliza en “los otros factores” relacionados con la aparición y evolución de las  CMV, buscando las evidencias publicadas desde diez años atrás, en prevención primaria y secundaria de CMV en pacientes con DM2.
La búsqueda se hizo en bases de datos médicas como Cochrane, PubMed, y Embase entre enero del 2006 y septiembre del 2016.
En cuanto a la retinopatía señala que el 10,5% de los pacientes con DM2 presentan esta complicación en el diagnóstico, y aún las recomendaciones de las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) solo el 60% tienen realizado un cribado anual de esta situación en EEUU. El cribado de la retinopatía es fundamental para detectar lesiones precoces susceptibles de tratamiento (prevención secundaria) para evitar su progresión. En este aspecto tanto la American Diabetes Association (ADA), la 
American Academy of Ophthalmology, como la UK National Institute for Health and Care Excellence (NICE) recomiendan el cribado en todos los pacientes con DM2 recientemente diagnosticados. Si existe retinopatía la frecuencia debe ser al menos al año  (ADA) y con atención oftalmológica (NICE). Si no existe retinopatía el examen puede hacerse cada dos años, La NICE señala que los programas con retinógrafos deben ser realizados con personal entrenado.
Existen evidencias de que el control de la presión arterial (PA) reduce la RD. La utilización del fenofibrato a partir del estudio Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes
(FIELD) mostró como era capaz de reducir la progresión de la RD, algo que se confirmó con el estudio Action Control Cardiovascular Risk in Diabetes- EYE  (ACCORD-EYE). La fotocoagulación mediante láser en RD grave limita la progresión de la RD y previene la pérdida de la visión. Los inhibidores de los factores de crecimiento vascular endotelial (VEGF) como el pegaptanib, ranibizumab y el bevacizumab pueden sustituir a la fotocoagulación con laser en RD grave aunque su  disponibilidad es variable.
Existen evidencias con los inhibidores de la proteínquinasa C (PKC) (ruboxistaurin) en RD grave, no reduciendo la necesidad de fotocoagulación por láser. Otros fármacos como el dobesilato de calcio, el té verde chino, los gránulos de  Qi ming ...tienen escaso nivel de evidencia. La cirugía bariátrica ha sido relacionada a su vez con beneficios en las complicaciones microvasculares al margen de sus efectos sobre la glucemia. En sentido contrario, existen estudios que muestran empeoramientos de la RD tras la operación. Por estas evidencias encontradas se aconseja un seguimiento oftalmológico a estos pacientes.
En cuanto a la nefropatía diabética  tanto al ADA como la  NICE recomiendan determinar el ratio albumina/creatinina y la tasa de filtración glomerular (FG) en todo paciente con DM2 anualmente.
Para la catalogación de que se padece una nefropatía diabética  recomiendan realizar tres muestras en 6 meses, de las cuales dos deben ser anormales.
El  ADA como la  NICE recomienda el control de la PA anualmente, a menos que ya exista nefropatía o hipertensión arterial (HTA) que sería más frecuente. Los objetivos para ambos organismos son la de mantener una PA inferior a 140/90 mmHg en pacientes con DM2 sin nefropatía, e inferior a a 130/80 mmHg cuando exista nefropatía, RD, o daño cerebrovascular. Si bien es cierto que el ADA está en contra de recomendar diastólicas inferiores a 70 mmHg (o 60 mmHg en ancianos) por sus posibles efectos secundarios. 
Se hace una valoración de los distintos fármacos antihipertensivos incidiendo especialmente sobre los que actuan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Se hace un repaso exhaustivo de la diferencias entre los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina 2 (ARA2)...de los antagonistas de los receptores mineralcorticoides,  (espirolactona, esplerona, finerenona) y su combinación con los IECA o ARA2. El fenofibrato que a partir del estudio FIELD, y al contrario de la RD,  no mostró cambios en ERC moderada.
Abunda en los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y potasio (inh SGLT2) en pacientes con DM2 y nefropatía. No encontraron evidencias de renoprotección en modelos murinos, y los cambios en le FG de postularon más con cambios en la PAS y con la disminución del volumen circulatorio. Con todo faltan explicaciones sobre sus posibles efectos renovasculares. Se señala un posible efecto sinérgico con los IECA y los ARA2.
La pentoxifilina, por su parte, en combinación con los IECA o los ARA2 podría tener algún efecto en la reducción de la albuminuria y enlenteciendo el declinar del FG y reduciendo la evolución de la nefropatía. Se mencionan la metil bardoxolona y la ruboxistaurina (un inhibidor de los protein Kinasa C -PKC-) en los que faltan estudios para dar recomendaciones al respecto.
La hiperuricemia asintomática, como un factor de riesgo independiente de aparición y de progresión de nefropatía. El consumo de alcohol. En la cirugía bariátrica y la posible reversion de la nefropatía se esperan los resultados de estudios diseñados al respecto que finalizan este mismo año.
Se aborda también el capítulo de la prevención primaria y secundaria de la neuropatía diabética. Supera este comentario el resumir la totalidad del documento, por lo que se recomiendo vivamente su lectura.

Valencia WM, Florez H. How to prevent the microvascular complications of type 2 diabetes beyond glucose control. BMJ. 2017 Jan 17;356:i6505. doi: 10.1136/bmj.i6505.


domingo, 5 de marzo de 2017

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

La dapagliflocina en el mundo real también reduce la mortalidad

Los inhibidores de los co-trasportadores 2 de sodio y glucosa (inh SGLT2) están de actualidad.  Sus  efectos espectaculares a partir del Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) con la empagliflocina y sus efectos secundarios remotos pero peligrosos, sean el riesgo de amputaciones (canagliflocina) o el riesgo de cetoacidosis que afecta mayormente a pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) o  con tipo 2 (DM2) con una clara deficiencia insulínica y a  pacientes con “latent autoimmune diabetes in adults” (LADA).
Como vimos, la FDA advirtió que al margen de estos dos efectos adversos a tener en cuenta los inh SGLT2 también puede causar deshidratación, hipotensión, fracaso renal agudo, insuficiencia renal, infecciones urinarias graves, hipoglucemia si se utiliza conjuntamente con otros fármacos antidiabéticos, y enfermedades micóticas genitales.
En sentido contrario,  sabemos que el estudio  EMPA-REG OUTCOME mostró como la empagliflozina produjo una reducción de un  38% en la mortalidad cardiovascular (MCV) y un 32% en la reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC), y algo muy importante frente a otros estudios previos, redujo los ingresos por insuficiencia cardíaca en un 35% frente a placebo en pacientes de alto riesgo cardiovascular  (RCV) ( en este caso con eventos cardiovasculares previos) pero que (hay que tenerlo en cuenta) habían sido tratados por ello con estatinas, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) y aspirina. La rápida acción de la molécula (en 3 meses) generó un reguero de tinta dado que estos hechos no eran explicables por la glucemia y tampoco por la arteriosclerosis, apuntándose a algún mecanismo cardioprotector subyacente y a efectos hemodinámicos no del todo conocidos. 
Esto ha hecho que diversas Guías de Práctica Clínica (GPC) y la US Food and Drug Administration (FDA) aprobaran  la indicación para la empagliflozina de mejorar la supervivencia en personas adultas con DM2 que presenten enfermedad cardiovascular (ECV).
El tema que subyace a estas importantes conclusiones del EMPA-REG OUTCOME es si estas acciones  se deben a un efecto de clase de todas inh SGLT2 o solo de la empagliflocina. En espera de la conclusión de los distintos estudios de no inferioridad cardiovascular iniciados a instancias de la FDA, no está de más traer aquí un estudio poblacional retrospectivo que incluya paciente de bajo RCV, pacientes más jóvenes, o con una duración corta de su DM2, y realizado con una molécula distinta a la empagliflocina, para conocer cuál es su comportamiento en nuestro medio.   
Se trata, por tanto de un estudio retrospectivo de base poblacional que estudia a pacientes expuestos a la dapagliflocina  comparados con controles que no tomaban esta sustancia y utilizaban otros antidiabéticos orales (ADO).
Los datos se extrajeron de la base de datos The Health Improvement Network database (THIN).
Una base de datos anónima  a partir de los datos provenientes de 640 consultas del primer nivel asistencial de UK (general practices) que atiende aproximadamente 12 millones de personas.
La cohorte estudiada fue de 22.124 pacientes (4.444 expuestos a la dapagliflocina y 17.680 sin este ADO) con 58,4 años de media, un índice de masa corporal (IMC) medio de 34,8 kg/m2 y una duración media de la DM2 de 9 años. La HbA1c media fue de 7,7% (61,3 mmol/mol). Un quinto de la población estudiada (4.350) tenían ECV previos del tipo enfermedad isquémica del corazón, accidente vásculo cerebral, e insuficiencia cardíaca.
Los objetivos estudiados fueron la mortalidad por cualquier causa (MCC) total medido en forma de razón de tasas de incidencia ajustada (aIRR), y secundariamente la misma  en población de bajo RCV, la MCC además de la incidencia de ECV incidente.  
Según éste los pacientes con DM2 expuestos a la dapagliflocina tuvieron menos probabilidad de MCC  aIRR  0,50 (IC 95% 0,33-0,75, p  0,001). De la misma forma, en pacientes con bajo RCV la MCC estuvo significativamente más baja en el grupo de la dapagliflocina  aIRR 0.44 (IC 95%  0,25-0,78, p 0,002), aunque la diferencia de la incidencia de riesgo de ECV no alcanzó la significación estadística entre los grupos  aIRR 0.89 (IC 95% 0,61-1,31, p 0,546).
Concluyen que en pacientes con DM2 la exposición a la dapagliflocina en general, y en pacientes de bajo RCV en particular, disminuye el riesgo de MCC con respecto al inicio de su situación cardiovascular.  Todo ello no haría más que avalar en el mundo real los resultados de la empagliflocina con el  EMPA-REG OUTCOME incluso en pacientes de bajo RCV.
Aún las limitaciones, sean por el poco tiempo estudiado (media de un año) y los escasos ECV, y que no pudiera evaluarse las diferencias en MCV, la idea que queda es que su comportamiento en nuestro medio sería semejante al del ensayo clínico de la empagliflocina y que éstos resultados avalan el hecho que  podría tratarse de  un efecto de clase.

Toulis KA, Willis BH,Marshall T, Kumarendran B, Gokhale K et al. All-cause mortality in patients with diabetes under treatment with dapagliflozin: a population-based, open-cohort study in THIN database. J Clin Endocrinol Metab. 2017;doi:10.1210/jc.2016-3446.




miércoles, 1 de marzo de 2017

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes según su comorbilidad

Comportamiento de la metformina en el anciano con diabetes  según su comorbilidad

La edad modifica las acciones y los efectos secundarios de los fármacos. Fármacos prescritos para prevenir complicaciones se vuelven inútiles delante de una esperanza de vida reducida, aumentando la importancia de los efectos secundarios. Incluso fármacos tan inocuos y extendidos como la metformina (MET) pueden ser causa de patología en edades avanzadas, por ejemplo, debido a que el 30% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a estas edades padece de enfermedad renal crónica…
En los mayores de 65 años, además se acumulan otras comorbilidades del tipo cardiovascular (CV), por cáncer, depresión, demencia y enfermedades que inducen a la fragilidad.  Situaciones que afectan a la calidad de vida, a las alteraciones psicológicas, a la dependencia, a los ingresos hospitalarios y, en muchos casos, aumentan la mortalidad. Todo ello hace que debamos ser mucho más cautos con los pacientes mayores e individualizar mucho más el tipo de tratamiento antidiabético que les administramos. 
La MET es un fármaco antidiabético (FAD) seguro, que incluso ayuda a prevenir ciertas comorbilidades  relacionadas con la edad en comparación con otros FAD, como ya mostró en su día el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Si bien es cierto que en prevención CV con la MET se ha observado en estudios a largo plazo (5% por año de seguimiento), algo que no tienen los ancianos,  y sobre todo en jóvenes (2% de reducción por cada año) (Lamanna et al).
También hemos comentado en alguna ocasión la relación beneficiosa entre la utilización de la MET y el cáncer, aunque las conclusiones no son homogéneas entre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y cohortes a largo plazo. Algo parecido le ocurre con la demencia que tiene un efecto beneficioso in vitro (modelos animales) y variable o no homogéneo en estudios de cohorte observacionales (hasta un 24% de reducción según los datos del Taiwan National Health Insurance Database ) pero que contrasta los datos de la base de datos del   United Kingdom General Practice Research Database que en comparación con placebo se asociaba con un incremento del 71% del riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer (Imfeld et al). En este sentido hay que tener en cuenta, algo que hemos comentado en alguna ocasión, que es el déficit de la vitamina B12 a consecuencia de la ingesta de MET  podría ser una variable confusora. En cuanto a la fragilidad, no es un tema especialmente estudiado pero existe algún estudio que la asocia con la reducción de esta situación (Wang, Lorenzo, et al).
El estudio que comentamos evalúa la heterogeneidad de los efectos de la MET en el desarrollo de las morbilidades relacionadas con la edad (MRA) entre pacientes ancianos varones con DM2, identificando en éstos aquellas MRA como ECV, depresión, demencia, fragilidad. A su vez, se estiman las diferencias de efectos de la MET en el desarrollo de cada una de las  MRA, y las tasas de mortalidad por cada 9 años por cada MRA.
Se trata de un estudio de cohortes a partir de los registros, los Electronic Medical Records (EMR) de la Veterans Administration (VA) americana  entre el 2002 y el 2012. Se incluyeron a varones de más de 65 años diagnosticados de DM2 y alguna prescripción de  FAD sin diagnóstico de MRA entre 2002-2003 a los que se les analizó los diagnóstico de  MRA entre 2004-2012 teniendo en cuenta factores confusores concomitantes. Se determinaron y analizaron según distintos fenotipos de MRA.
La cohorte la constituyó 41.204 pacientes varones de 74,6 ± 5,8  años con diagnóstico de DM2. La HbA1c detectada estuvo entre 6,5 ± 0,97%, habiendo 8.393 (20,4%) pacientes tratados con MET.
Según las cuatro clases de MRA, en la “clase sana” (53,6%) la MET redujo la probabilidad de presentar cualquier MRA, desde 0,14% en demencia a un 6,1% en ECV.
En la “clase de alto riesgo de cáncer” (11,6%), la MET redujo la probabilidad de ECV (13,3%), cáncer (45,5%), depresión (5,0%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (13,7%).
En cuanto a la clase de “alto riesgo de ECV” (17,4%), la MET redujo la probabilidad de ECV (48,6%), cáncer (3,2%), depresión (2,8%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (6,3%).
Y por último, en la clase de “alto riesgo de fragilidad” (17,2%) la MET redujo la probabilidad de ECV (18,8%), cáncer (3,9%), demencia (3,8%), depresión (15,6%) y enfermedades relacionadas con la fragilidad (23,8%).
Con todo ello concluyen que la MET disminuye o enlentece el desarrollo de MRA en pacientes varones ancianos con DM2, unos efectos que varían según el fenotipo de MRA de base. En general la MET redujo la mortalidad en los ancianos varones con DM2 entre el 28 y el 61% según el tipo MRA, mayor en la clase de “alto riesgo de ECV”. Este efecto, se apunta podría estar debido al mayor uso de las estatinas (entre el 50-73%) en esta clase y el efecto sinérgico de la MET con éstas. 

 Wang CP, Lorenzo C, Habib SL, Jo B, Espinoza SE. Differential effects of metformin on age related comorbidities in older men with type 2 diabetes. J Diabetes Complications. 2017 Jan 28. pii: S1056-8727(16)30800-5. doi: 10.1016/j.jdiacomp.2017.01.013. [Epub ahead of print]

Lamanna C1, Monami M, Marchionni N, Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials. Diabetes Obes Metab. 2011 Mar;13(3):221-8. doi: 10.1111/j.1463-1326.2010.01349.x.

Imfeld P1, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer's disease: a population-based case-control study. J Am Geriatr Soc. 2012 May;60(5):916-21. doi: 10.1111/j.1532-5415.2012.03916.x. Epub 2012 Mar 28.




domingo, 26 de febrero de 2017

Atención a los problemas psicosociales del paciente con diabetes. Una Guía de Práctica Clínica del ADA

Atención a los problemas psicosociales del paciente con diabetes. Una Guía de Práctica Clínica del ADA

De los aspectos psicosociales de las personas afectas de diabetes (DM), no solemos hablar, sin embargo, es algo que debemos conocer y tener en cuenta, habida cuenta que la DM es un proceso que modifica la existencia y que dura toda la vida. Por ello es interesante leer esta Guía de Práctica Clínica (GPC) del American Diabetes Association (ADA) al respecto.
La DM es una enfermedad que obligará a una adaptación psicológica del paciente y que  necesitará contactos periódicos con el sistema sanitario. La DM conlleva irremediablemente modificaciones en los estilos de vida de la persona que la padece que le afectará a su vida personal, familiar y social.
Los aspectos psicosociales estarán influidos por el tratamiento que deba hacer, los recursos económicos y del entorno que tenga, y de la psicología subyacente del paciente (ansiedad, depresión, alteraciones alimentarias, alteraciones cognitivas,...). Tener en cuenta estos factores ayudan a individualizar la atención que recibe y evitar efectos secundarios debidos a una atención inadecuada.
Por ello, todos los pacientes con DM deben ser evaluados mentalmente en la primera visita y establecer evaluaciones periódicas con el fin de detectar y tratar dichas situaciones. Para estas evaluaciones, y con el fin de fijar un diagnóstico, se pueden utilizar herramientas (cuestionarios) psicosociales estandarizados y validados (se proponen varios de ellos).
Se precisa, señalan, promover unos objetivos médicos y psicológicos que permitan al paciente sentirse bien consigo mismo, para ello los cuidados deben responder a las preferencias, valores y necesidades del paciente (Grado de recomendación: A).
Se deberá evaluar por parte de los sanitarios en la visita inicial, periódicamente y cuando exista un cambio en la situación de la enfermedad y en el tratamiento, y a nivel vivencial, los síntomas relacionados con el stress provocado por la DM (diabetes distress), la depresión, la ansiedad, las alteraciones alimentarias y las capacidades cognitivas del paciente en bases a herramientas validadas (B). Conviene identificar los problemas psicosociales y plantear un programa de atención a los mismos por personal especializado (E).
Esta GPC del ADA, de la que proponemos su lectura, establece en base a la evidencia científica una serie de recomendaciones que tienen que ver con la evaluación del paciente y de sus familias, la capacitación del equipo que atiende al paciente y a éste en la adquisición de comportamientos que lleven al autocontrol de su enfermedad (empowerment) (B).
Es accesible libremente.

Psychosocial Care for People With Diabetes: A Position Statement of the American Diabetes Association. Diabetes Care 2016;39:2126–2140 | DOI: 10.2337/dc16-2053


jueves, 23 de febrero de 2017

Consenso de la American Diabetes Association en la neuropatía diabética

Consenso de la American Diabetes Association en la neuropatía diabética

Acaba de salir un consenso con niveles de evidencia de la American Diabetes Association (ADA) con respecto al manejo y tratamiento de la neuropatía diabética.
La complicación más frecuente en la diabetes (DM), y que puede presentarse desde el debut de ésta patología, es la neuropatía distal periférica (NPDP). En el estudio Diabetes Control and Complications Trial/ Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (DCCT/ EDIC) mostró como la  NPDP se manifestó en el 20% de los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) tras 20 años de enfermedad.  Si bien es cierto que en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) el 10-15% de los recién diagnosticados ya presentan esta condición llegando al 50% tras 10 años del diagnóstico. 
En general la neuropatía diabética es un grupo heterogéneo de manifestaciones que afecta a diversos grupos nerviosos con diversas manifestaciones clínicas.
La  NPDP a su vez es la primera causa de ulceras en el pie (pie diabético), situación previa a la conocida neuroartropatía de Charcot, y a la amputación del miembro. A su vez es la causa principal de caídas y fracturas en estos pacientes por alteración de la propiocepción, con lo que afecta a la calidad de vida y a la mortalidad.
Se admite que su detección temprana es útil para poder poner tratamiento etiológico si cabe y sintomático en la mayoría de ocasiones. La realidad es que el 50% de las neuropatías son asintomáticas y que su reconocimiento permite extremar las medidas preventivas para revertir (si es posible) o enlentecer su evolución. El tratamiento de las neuropatías autonómicas puede mejorar los síntomas aumentando la calidad de vida y atenuar las secuelas de las mismas. 
El problema que se plantea, al igual que la retinopatía diabética, es que existen formas de neuropatía diabética que pueden presentarse en pacientes en rango de prediabetes (10–30% de individuos con intolerancia a la glucosa)  lo que complica la prevención y el tratamiento. Por otro lado, no existen tratamientos que actúen sobre la causa subyacente del daño neuronal, máximo los habituales del control de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y metabólico (HBA1c). En general, la  NPDP se asocia con la glucemia, la altura de la persona (longitud del nervio), hábito tabáquico, presión arterial (PA), peso corporal y los niveles de los lípidos.
Por ello, la prevención se basa en la modificación de los estilos de vida  y el control glucémico.
Con todo, las evidencias son escasas y a veces no concluyentes tanto para la  NPDP como para la neuropatía autonómica cardiovascular (NACV). Siendo los resultados distintos según sea el paciente tipo 1 (DM1) en el que el control glucémico reduce la incidencia de  NPDP en un 78% (reducción riesgo relativo) o  en el DM2 en los que la reducción relativa de riesgo solo se encuentra entre el 5-9%, dejando la idea que la NPDP en el DM2 podría ser independiente del control glucémico.  Con todo, los resultados son distintos según los estudios; por ejemplo el  Bypass Angioplasty Revascularization Investigation in Type 2 Diabetes (BARI 2D) mostró una baja incidencia de  NACV tras cuatro años de tratamiento con insulina.
Se señala que la explicación de las diferencias entre los DM1 y DM2 se encontraría en que   habría muchos pacientes con hiperglucemias asintomáticas muchos años antes de ser  diagnosticados de DM2.
El control intensivo glucémico redujo la incidencia de  NACV en el DCCT de un 45 a un 31% durante el seguimiento. Mientras que en los estudios con DM2 el control glucémico no mejoró el riesgo de la  NACV. Estudios basados en un control multifactorial con modificación de los estilos de vida como el Diabetes Prevention Program (DPP) y el estudio  Steno-2 Study llegaron a reducir en un 60% la  NACV en pacientes con DM2.
Se recomienda examinar a todos los pacientes mediante la historia clínica y pruebas específicas  con DM1 a los 5 años del inicio y al DM2 desde el inicio anualmente (B). De éstos el 50% tendrán síntomas y el resto aún presentado una  NPDP estarán asintomáticos. El dolor neuropático es el principal síntoma por lo que los pacientes acuden, aunque solo afecta al 25% de los que presentan  NPDP.
Recomiendan optimizar el control glucémico en el DM1  pues permite retrasar el desarrollo de  NPDP y de la  NACV (A). Optimizar el control glucémico permite enlentecer la progresión de la NPDP en pacientes con DM2 (B), así como el control de otros FRCV (C).
Considerar el cribado en pacientes con prediabetes con síntomas de  NPDP (B)
El examen se hará anualmente mediante el monofilameno de 10 gr con los que prevenir la ulceración y ulterior amputación (anualmente), explorar las sensaciones vibratoria mediante, diapasón de 128 Hz, de  temperatura y de pinchazo (B).
La gabapentina sería efectiva al inicio, pero habrá que tener en cuenta la situación socioeconómica del paciente, la comorbilidad y las interacciones medicamentosas (B). Los antidepresivos tricíclicos serían también efectivos en el dolor neuropático, pero deben ser utilizados con precaución por sus efectos secundarios (B).
No recomiendan en primera o segunda intención en el tratamiento de la NPDP  el uso de opioides incluidos el tapentadol o el tramadol (riesgo de adicción y otras complicaciones) (E)

Accesible libremente

Pop-Busui R, Boulton AJ, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic Neuropathy: A Position Statement by the American Diabetes Association.
Diabetes Care. 2017 Jan;40(1):136-154. doi: 10.2337/dc16-2042.

http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/40/1/136.full.pdf

sábado, 18 de febrero de 2017

Sobre el sobretratamiento y la medicina basada en la evidencia aplicada a la diabetes tipo 2

Sobre el  sobretratamiento y la medicina basada en la evidencia aplicada a la diabetes tipo 2

Se define como sobretratamiento a la situación por la que el tratamiento prescrito a un paciente genera más efectos adversos que beneficiosos. Es un sentir general que nuestros pacientes toman demasiados fármacos y que muchos de ellos son innecesarios e incluso contraproducentes. Es corriente pensar (más del 40% de los médicos de EEUU, según una encuesta) que nuestro pacientes están sobretratados y que los especialistas prescriben en exceso. Este hecho, al margen de los posibles efectos adversos genera un incremento innecesario de los costes farmacéuticos.
El artículo que analizamos intenta hacer una aproximación, según los principios de la medicina basada en la evidencia (MBE), del proceso de toma de decisiones que utilizan los médicos en los pacientes con diabetes (DM). La individualización del tratamiento según las especiales características del paciente, tanto en objetivos como en cantidad y tipo de fármacos debería ser una prioridad.
Se hacen eco de que las decisiones en este tema están mediadas por recomendaciones de Guías de Práctica Clínica (GPC) en las que la mayoría de éstas han sido emitidas por “opinión de expertos”.
Solo el 11% de 2711 recomendaciones fueron con nivel de evidencia A (o sea debido a ensayos clínicos -ECA- o metaanálisis) en la GPC de la American College of Cardiology y la American Heart Association entre los años 1984 y  2008, señalan. Así la proliferación de recomendaciones con una débil evidencia que las avale influye en el sobrediagnóstico y sobretratamiento de nuestros pacientes.
La MBE en la toma de decisiones terapéutica se fundamentan en la aplicación de 4 principios: 
1,- Valorar las estimaciones absolutas (no relativas) del beneficio de la terapia prescrita en los resultados buscados.
2,- Cual será el tiempo que se necesitará aplicar esta terapia para conseguir un beneficio en relación con la esperanza de vida que tiene en ese momento el paciente.
3,- Hacer un balance de los beneficios frente a los daños generados por dicha terapia.
4,- Y por último, ¿se han tomado las decisiones terapéuticas de manera compartida con el paciente según sus valores y preferencias?. 
Se aborda de una manera preferente las limitaciones de los riesgos relativos que habitualmente se utilizan para tomar decisiones. Se prefiere utilizar el concepto de reducción absoluta del riesgo (RAR) y el número de pacientes a tratar (NNT) para conseguir un resultado beneficioso, frente al riesgo relativo (RR) y la reducción relativa del riesgo (RRR), que no da información clara de los beneficios que produce la terapia prescrita y que incluso puede llevar a error sobre los beneficios potenciales. 
El RAR y el NTT estiman los beneficios del tratamiento aplicado de manera más precisa . Estiman el riesgo sobre el tiempo de duración del tratamiento (ej. número de pacientes que se precisan tratar en un tiempo determinado para conseguir el efecto). Todo ello hace que permita evaluar el tratamiento en un paciente en particular.
Se establecen consideraciones sobre los beneficios del tratamiento glucémico intensivo en el tratamiento de la DM2, es decir evaluar las consecuencias de aplicar objetivos de HbA1c entre 6,4-7% o entre 7,9-8,4%. Apuntan como los beneficios durante los 10 años que duró el UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) en pacientes recién diagnosticados solo se mostraron en forma de objetivos intermedios (progresión de retinopatía, microalbuminuria...) pero no como objetivos finales (ceguera, enfermedad renal terminal, amputación, neuropatía sintomática …), al tiempo que el mismo tratamiento en prevención de enfermedad cardiovascular (ECV) no quedó del todo fundamentada. Y en este sentido estudios en control intensivo como el UKPDS, el VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial), y el  ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease:Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) no mostraron una reductión estadísticamente significativa en la disminución de los infartos agudos de miocardio (IAM). Aunque metaanálisis posteriores mostraran hasta un 15% de reducción. Con todo, el control intensivo tampoco ha mostrado una reducción de la mortalidad cardiovascular MCV RR 1,11 (IC 95% 0,86–1,43), o por cualquier causa (MCC) RR, 1,04 (IC 95% 0,91–1,19). Unos resultados que contrastan con los recientes aportados por los estudios de no inferioridad cardiovascular de la empagliflozina y el liraglutide. Con todo, ambos muestran como la MCV y la MCC no estaría mediada por el control glucémico intensivo si no por otros factores no del todo conocidos, habida cuenta las escasas diferencias entre las HbA1c y la reducción de los eventos cardio y cerebrovasculares en contraste con la MCC y  la MCV, y unos resultados que en el caso de la empaglifocina (3 meses) o el liraglutide (6 meses) se mostraron sorprendentemente muy pronto si pensamos en los efectos de la glucemia o de la arteriosclerosis.
Se plantea la utilización de riesgos absolutos en aspectos como la mortalidad y en las que  la esperanza de vida del individuo puede no estar contemplada (el beneficio teórico va más allá de la esperanza de vida del individuo).
Resultados a nivel microvascular que precisan 20 años para poderse comprobar (pérdida de visión, enfermedad renal terminal que requiriera diálisis). Incluso con 10 años de seguimiento tras la conclusión del UKPDS (25 años de seguimiento) muchos de estos objetivos no han podido aún ser identificados. Con esto quieren decir que los beneficios finales pueden que nunca lleguen a alcanzarse dado que la esperanza de vida real es inferior a estos intervalos temporales. Entienden que todo individuo con una esperanza de vida inferior a 9 años el tratamiento intensivo le generará más daños que beneficios.  La identificación de patologías que reducen inevitablemente la esperanza de vida (demencia, cirrosis, cáncer, insuficiencia cardíaca…), es necesario para evitar producir más daños que beneficios.
Un documento interesante que conviene leer.

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622.


miércoles, 15 de febrero de 2017

Recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la ACP/ AAFP para el manejo de la hipertensión arterial en mayores de 60 años

Recomendaciones de la Guía de Práctica Clínica de la ACP/ AAFP para el manejo de la hipertensión arterial en mayores de 60 años


Acaba de salir publicada la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la American College of Physicians (ACP) y de la  American Academy of Family Physicians (AAFP) para el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial (HTA) en personas de 60 o más años de edad según los objetivos. Se analizan las evidencias en estos tramos de edad según los beneficios o daños de fijar objetivos tensionales más o menos estrictos en el tratamiento de la HTA. La revisión de la evidencia y la revisión sistemática ulterior fue financiada por el U.S. Department of Veterans Affairs (VA).
Para ello se hizo una revisión sistemática de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y de los estudios observacionales solo para los efectos secundarios, identificados a partir de bases de datos médicas como EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews, MEDLINE (hasta septiembre del 2016), y el ClinicalTrials.gov hasta enero del 2015. Se evaluaron la mortalidad por cualquier causa (MCC), eventos cardiovasculares (ECV) mayores, infarto agudo de miocardio (IAM), muerte súbita, accidente vásculo-cerebral (AVC), y efectos secundarios adversos. El análisis de la evidencia y las recomendaciones se hicieron en base el sistema GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Las recomendaciones en se identificaron como fuertes cuando la evidencia fue de alta calidad.
Los pacientes a los que van dirigidas estas recomendaciones son aquellos con una edad igual o superior a 60 años afectos de HTA. Tras analizar las evidencias publicadas, recomiendan iniciar el tratamiento farmacológico en adultos de 60 o más años con una presión arterial sistólica  (PAS) persistentemente por encima de 150 mmHg, con el fin de alcanzar unos valores por debajo de este umbral que permitan reducir el riesgo de MCC, AVC, y ECV (recomendación fuerte).
De la misma forma, recomiendan iniciar o intensificar el tratamiento farmacológico en adultos de 60 o más años que tengan una historia de AVC, o accidente isquémico transitorio (AIT) con el fin de alcanzar una PAS de 140 mm Hg o menos y reducir el riesgo de AVC (recomendación débil).
Recomiendan intensificar el tratamiento farmacológico en estas edades cuando el RCV es alto con el objetivo de alcanzar una PAS inferior a 140 mmHg con lo que reducir el riesgo de AVC y de eventos cardiovasculares (recomendación débil).
Estas sociedades recomiendan que a la hora de fijar estos objetivos tensionales  los profesionales discutan con el paciente los beneficios y efectos adversos de alcanzarlos.
Según esta revisión sistemática en este tramo de edad un control de la PA muy estricto genera beneficios muy pequeños, salvo en casos específicos como en el caso de pacientes con historia de AVC, AIT o con un RCV muy elevado, en cuyo caso el límite fijado se encontraría por debajo de 140 mm Hg, aunque esta recomendación es débil o con una evidencia de moderada calidad. De la misma forma, unos objetivos muy estrictos se relacionan con un aumento del riesgo de caídas, demencia, fracturas y reducción de la calidad de vida.
Consideran un RCV elevado cuando se padece diabetes tipo 2, ECV, síndrome metabólico, enfermedad renal crónica,...
No encontraron suficientes evidencias para hacer recomendaciones relativas a umbrales en presión arterial diastólica en estas edades.

Qaseem A, Wilt TJ, Rich R, Humphrey LL, Frost J, Forciea MA; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians and the Commission on Health of the Public and Science of the American Academy of Family Physicians. Pharmacologic Treatment of Hypertension in Adults Aged 60 Years or Older to Higher Versus Lower Blood Pressure Targets: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians and the American Academy of Family Physicians. Ann Intern Med. 2017 Jan 17. doi: 10.7326/M16-1785. [Epub ahead of print]



lunes, 13 de febrero de 2017

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Siguen las advertencias sobre la canagliflocina y el posible riesgo de amputación

Hace algo menos de un año ya advertimos de una noticia de la European Medicines Agency (EMA) por la que se relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Se trataba de un comunicado de advertencia de la EMA sobre los datos proporcionados por un estudio, en ese momento aún no finalizado, el CANagliflozin cardioVascular Assessment Study (CANVAS), un estudio de no inferioridad cardiovascular (CV) de un  inhibidor del cotrasportador 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh  SGLT2), la canagliflozina.
En aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
El comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
A partir de estas advertencias se instaba a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas con lo que evitar ulteriores  complicaciones, al tiempo que sí existieran antecedentes de amputaciones previas deberían ser especialmente vigilados y sí existieran complicaciones derivadas de su pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.  
En esta última advertencia de la PRAC abunda sobre lo mismo, advirtiendo que la canagliflozina puede aumentar el riesgo de amputación de los dedos del pie y que este riesgo podría ser común a los otros fármacos de la misma familia, aunque hasta el momento no se ha observado en la dapagliflocina ni en la empagliflocina.
El mecanismo por el que la canagliflocina aumentaría el riesgo de amputación no queda aún claro.
En este momento se está a la espera de los datos proporcionados por los distintos estudios de estas tres moléculas, lo que no quita que se advierta de esta posibilidad, manteniéndose las mismas precauciones para todo el grupo que hemos detallado anteriormente.
Este riesgo habida cuenta que se da entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente” pero suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.  
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos, también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado.
A su vez, la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también se ha hecho eco de esta alerta.
Por el momento nada nuevo.

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 

domingo, 12 de febrero de 2017

Nueva Guía sobre el tratamiento de las dislipemias de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS)

Nueva Guía sobre el tratamiento de las dislipemias  de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS)

Acaba de salir publicada en español la actualización de la Guía (GPC) de Práctica Clínica de la  Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y de la Sociedad Europea de Ateroesclerosis (AES), sobre el tratamiento de las dislipemias.
En ésta se hace una actualización y repaso de diversos conceptos relacionados con la prevención cardiovascular y las dislipemias, en qué consiste la prevención cardiovascular, cuál es el fundamento de su implementación... La epidemiología de este problema y de los factores de riesgo relacionados que van en aumento en los países occidentales, tales como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DM2). Se señala que eliminando los comportamientos de riesgo cardiovascular (RCV) se podrían evitar el 80% de los eventos cardiovasculares (ECV) y el 40% de los cánceres.
Se aborda y se desarrolla el cálculo del RCV total como la probabilidad de que una persona llegue a sufrir un ECV mortal o no mortal en un período determinado.
Se nombran todos los sistemas para el cálculo de riesgo utilizados, sean la ecuación de  Framingham, el SCORE, el ASSIGN (del Scottish Intercollegiate Guidelines Network), el Q-Risk, el PROCAM, el Reynolds, el CUORE, las Pooled Cohort Equations y el  Globorisk. Sin embargo, como en versiones anteriores de esta GPC apuntan sobre las ventajas de utiliza el sistema SCORE dado que puede recalibrarse según la población en la que se utiliza, que como vimos en un post anterior ya implementó la GPC europea sobre prevención de ECV en la práctica clínica.
Como es conocido su cálculo solo se aplica a personas aparentemente sanas sin ECV previos con FRCV conocidos. En el caso de que la persona hubiera padecido un ECV,  los FRCV serían tratados independientemente del riesgo, que se entendería que es alto o muy alto. 
El sistema  SCORE, propuesto, a diferencia de otros, calcula el riesgo acumulado de padecer un ECV mortal, sea infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), enfermedad arterial oclusiva, o muerte súbita.
El fijar unos objetivos lipídicos no es fácil, pues las estrategias en la reducción de las LDL-c son distintas según las Sociedades Científicas, sean la EAS/ESC del 2011o la última del American Heart Association/American College of Cardiology (AHA/ACC), si bien es cierto que todas están de acuerdo en reducir al máximo las concentraciones del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-c) en la prevención de los ECV, dado que no se ha descubierto un umbral por debajo del cual el LDL-c produzca efectos adversos.
El grupo de la  EAS/ESC apunta que al margen de lo propuesto por la AHA/ACC, no existen evidencias que apoyen que la utilización de altas dosis de estatinas en todos los individuos con alto RCV independientemente de las concentraciones iniciales de LDL-c.
Les queda claro tras las evidencias encontradas que la disminución del LDL-c se traduce con una reducción de los casos de ECV, y que esta reducción no es una propiedad exclusiva del tratamiento con estatinas.  Con todo, se proponen objetivos para el control de los lípidos según el riesgo de presentar ECV.
Si el RCV total es muy elevado recomiendan mantener una LDL-c inferior a 70 mg/dl, al tiempo que recomiendan reducir en un 50% el valor de LDL-c basal. 
Si el RCV total es alto el objetivo será mantenerse por debajo de unas LDL-c de 100 mg/dl, y también reducir en un 50% el valor basal. 
Y si el RCV es moderado el objetivo de LDL-c es de  115 mg/dl.
Señalan que no se han encontrado en los ECA objetivos específicos del colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c), y los triglicéridos, aunque un HDL-c alto se asocia con una regresión de la arteriosclerosis.
Un buen documento para consultar y además en español. Es de acceso libre 

Guía ESC/EAS 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) sobre el Tratamiento de las Dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2017;70(2):115.e1-e64


jueves, 9 de febrero de 2017

La metformina reduciría el riesgo de cáncer de colon en los pacientes con diabetes

La metformina reduciría el riesgo de cáncer de colon en los pacientes con diabetes

La metformina (MET)  es el principal fármaco recomendado en la primera línea del tratamiento oral de la diabetes tipo 2 (DM2). La MET al margen de sus efectos glucémicos tiene efectos beneficiosos a nivel oncológicos, como hemos visto en otros post. La diabetes (DM), por su parte, predispone a padecer más canceres de tipo sólido que los individuos que no padecen esta alteración metabólica.  El síndrome metabólico, además,  está relacionado con el cáncer de páncreas, de mama y colorrectal (CCR). Hay estudios que sugieren que la MET podría reducir el riesgo de presentar CCR en pacientes con DM2 (Ruiter R et al).  En este sentido, se acaba de publicar una actualización del tema (González N et al) accesible libremente.
La MET al margen de reducir la glucemia reduce la insulinemia y mejora la resistencia a la insulina, reduce la captación de la glucosa por el tracto intestinal y mejora la sensibilidad a la insulina a nivel del tejido adiposo y músculo esquelético, lo que a priori la harían beneficiosa en la prevención del cáncer. En este sentido, existen  estudios con resultados discordantes  en cuanto a la protección de adenomas colorrectales (ACR) y en CCR (Kim et al) e incluso con la reducción del riesgo de CCR (Tseng et al, RR=0.73). Otros estudios, sin embargo, no encuentran relación entre uno y otro, que se deben a diseños y poblaciones distintas. Algún metaanálisis anterior además  no encontró resultados consistentes en cuanto  a la MET y el CCR.
Ante este panorama estaba justificado hacer una revisión sistemática y metaanálisis  sobre esta cuestión en pacientes con DM2 que tomaban MET.
Para ello se hizo una búsqueda hasta el 31 de agosto del 2016 en cuatro bases de datos médicas: PubMed, Embase database, CNKI y la  VIP Library of Chinese Journal sobre estudios que evaluaran esta cuestión.  Para extraer los resultados se estimaron los riesgos en forma de odds ratio ajustado (OR) según un modelo estadístico de efectos aleatorios.
En el análisis se introdujeron 20 estudios, de los que 12 eran  estudios de cohortes, 7 estudios caso-control y un ensayo clínico  aleatorizado (ECA) de los que se estudiaron las incidencias de los ACR y del CCR. 
Según éste, la MET estuvo asociada con un descenso de la incidencia de ACR, OR=0,80 (IC 95% 0,71-0,90, p=0,0002), que una vez ajustados los datos mostró una reducción de un 25% en el riesgo de presentar ACR,  OR=0,75 (IC 95% 0,59-0,97, p=0,03). 
Por otro lado, se encontró una la reducción significativa del riesgo de CCR,  OR=0,73 (IC 95% 0,62-0,86, p=0,0002), que tras ajustar los datos mostró una reducción del riesgo de incidencia de CCR del 22% frente a individuos con DM2 que no tomaban la MET, OR=0,78 (IC 95% 0,70–0,87, p inferior a 0,00001).
Con todo ello sugieren que la utilización de MET en personas con DM2 reduce el riesgo de presentar ACR y de CCR frente a aquellos pacientes con DM2 que no tomaban este fármaco antidiabético.

Liu F, Yan L, Wang Z, Lu Y, Chu Y, Li X, Liu Y, Rui D, Nie S, Xiang H.  Metformin therapy and risk of colorectal adenomas and colorectal cancer in type 2 diabetes mellitus patients: A systematic review and meta-analysis. Oncotarget. 2016 Dec 1. doi: 10.18632/oncotarget.13762. [Epub ahead of print]. 

Ruiter R, Visser LE, van Herk-Sukel MP, Coebergh JW, Haak HR, Geelhoed-Duijvestijn PH, Straus SM, Herings RM, Stricker BH. Lower risk of cancer in patients on metformin in comparison with those on sulfonylurea derivatives: results from a large population-based follow-up study. Diabetes Care. 2012 Jan;35(1):119-24. doi: 10.2337/dc11-0857. Epub 2011 Nov 18.

Anwar MA, Kheir WA, Eid S, Fares J, Liu X, Eid AH, Eid AA. Colorectal and Prostate Cancer Risk in Diabetes: Metformin, an Actor behind the Scene. J Cancer. 2014 Oct 9;5(9):736-44. doi: 10.7150/jca.9726. ECollection 2014.

Kim YH, Noh R, Cho SY, Park SJ, Jeon SM, Shin HD, Kim SB, Shin JE. Inhibitory effect of metformin therapy on the incidence of colorectal advanced adenomas in patients with diabetes. Intest Res. 2015 Apr;13(2):145-52. doi: 10.5217/ir.2015.13.2.145. Epub 2015 Apr 27.

Thent ZC, Zaidun NH, Azmi F, Senin MI, Haslan H, Salehuddin AR. Is metformin a therapeutic paradigm for colorectal cancer: Insight into the molecular pathway?. Curr Drug Targets. 2016 Dec 5. [Epub ahead of print]

González N, Prieto I, Del Puerto-Nevado L, Portal-Nuñez S, Ardura JA, Corton M,  et al. 2017 update on the relationship between diabetes and colorectal cancer: epidemiology, potential molecular mechanisms and therapeutic implications. Oncotarget. 2017 Jan 3. doi: 10.18632/oncotarget.14472. [Epub ahead of print]