domingo, 4 de diciembre de 2016

Resultados de la tercera evaluación del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes)

Resultados de la tercera evaluación del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes)

Como hemos visto en entregas anteriores, el estudio PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes), trabajo de investigación observacional y prospectivo realizado por la redGDPS e iniciado en el 2012 con evaluaciones anuales, tiene el objetivo de determinar la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2) en individuos con prediabetes –PRED- e identificar en este grupo de riesgo aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones. Para ello  se estudia  a una cohorte de pacientes (2022 individuos, 48,6 % varones, de 30-74 años en la visita inicial) con PRED (1184, tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas) y otra cohorte control (838) de pacientes sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo), y todos ellos enmarcado en el primer nivel asistencial (AP) y realizado por 125 médicos de familia de España. 
De los individuos introducidos se extrajo información socio-demográfica, educacional, familiar, antecedentes de DM2, mediciones antropométricas, físicas y analíticas, tratamientos farmacológicos, hábitos dietéticos y de actividad física así como de hábitos tóxicos, sean consumo de alcohol o de tabaco. Y en cada evaluación anual hubo alguna variación con la que estudiar aspectos marginales o complementarios de la prediabetes (dental, social…). Así se estudió el síndrome metabólico, los factores de riesgo cardiovascular según los grupos, detectándose que los individuos con PRED, especialmente aquellos con dos criterios (glucosa basal –GB- y HbA1c), tienen un peor riesgo cardiometabólico que aquellos individuos normoglucémicos. Según la PRED el 21,5 % de los individuos tenian solo glucemia basal alterada (GBA), el 26,7 % tenía solo la HbA1c y el resto ambos parámetros a la vez. Los resultados de las primeras evaluaciones han sido publicados anteriormente y de los cuales se ha hecho eco este blog.
Hoy traemos aquí los resultados del 3º año de seguimiento (2015) en ambas cohortes estudiadas. En esta se destaca la distribución de las visitas realizadas y no realizadas según las características de los pacientes; comparar las características de los individuos que complementaron esta evaluación y estimar la incidencia de DM2 y de los eventos cardiovasculares (ECV) al tiempo que evaluar los diversos factores registrados en la etapa inicial y la incidencia de DM2 en la cohorte con PRED.
En esta evaluación 1665 individuos completaron el 3º año de seguimiento (82,3% de los iniciales), 711 de personas de la cohorte inicial sin alteraciones glucémicas y 954 de la cohorte con PRED. En este punto y en comparación con la etapa inicial el porcentaje del hábito tabáquico, o de no desayunar  o hacerlo de manera incompleta, ha disminuido en la cohorte con PRED. La HbA1c y la GB en ayunas aumentó en la cohorte de los sujetos sin alteraciones glucémicas y no se modificó en aquellos con PRED. La prevalencia de hipertensión arterial (HTA) y de obesidad abdominal aumentó en ambas cohortes. El colesterol total y el LDL-colesterol disminuyeron en ambas cohortes. La incidencia de la DM2 se cuantificó en la cohorte sin alteración glucémica de  0,3 casos y de  4,2 casos por cada 100 personas y año en la cohorte de la PRED. En cuanto a los ECV se encontró 0,6 casos en el grupo sin alteraciones glucémicas y de 0,8 casos por 100 personas y año en los de la PRED. En el grupo de PRED el 17,4% evolucionaron a normoglucemia en el 3º año.
En cuanto a los factores asociados de manera independiente con un mayor riesgo de debutar como DM2 se encontró el hecho de tener antecedentes familiares, hazard ratio (HR con una intervalo de confianza del 95 %) de 1,47 (1,04-2,08), la presencia de dos criterios de PRED (glucemia entre 100 y 125 mg/dl y HbA1c entre 5,7 y 6,4 %) HR 4,47 (2,39-8,37), tener HTA HR 1,58 (1,02-2,44), HDL-colesterol bajos HR 1,54 (1,03-2,29), la obesidad abdominal HR 1,98 (1,22-3,22) y la ausencia del consumo diario de frutas HR 1,75 (1,19-2,57).
En esta entrega se demuestra una vez más que la situación metabólica de PRED es una situación de riesgo de debutar como DM2 y con mayor riesgo de ECV. A su vez los factores asociados con mayor riesgo de DM2 en pacientes con PRED fueron los antecedentes familiares de DM2, la presencia de dos criterios de PRED, la HTA, los niveles bajos de HDL-c, la obesidad abdominal y la ausencia de consumo diario de frutas (segunda evaluación que se demuestra este factor)

-Giráldez-García C, Paniagua F, Sanz G, Alonso M, Colás R, Ortega FJ, et al, en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del tercer año de seguimiento. Diabetes Práctica 2016;07(02):57-112.

-Serrano R, García-Soidán FJ, Díaz-Redondo A, Artola S, Franch J, Díez J, Carrillo L, Ezkurra P, Millaruelo JM, Seguí M, Sangrós FJ, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E; Grupo de Estudio PREDADS. [Cohort Study in Primary Health Care on the Evolution of Patients with Prediabetes (PREDAPS): basis and methodology]. [Article in Spanish]. Rev Esp Salud Publica. 2013 Mar-Apr;87(2):121-35. doi: 10.4321/S1135-57272013000200003.

-Díaz-Redondo A, Giráldez-García C, Carrillo L, Serrano R, García-Soidán F, Artola S, Franch J, Díez J, Ezkurra P, Millaruelo J, Seguí M, Sangrós J, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E. Modifiable risk factors associated with prediabetes in men and women: a cross-sectional analysis of the cohort study in primary health care on the evolution of patients with prediabetes (PREDAPS-Study). BMC Fam Pract. 2015 Jan 22;16(1):5. [Epub ahead of print]

-Giráldez-García C, Sangrós FJ, Díaz-Redondo A, Franch-Nadal J, Serrano R, Díez J, Buil-Cosiales P, García-Soidán FJ, Artola S, Ezkurra P, Carrillo L, Millaruelo JM, Seguí M, Martínez-Candela J, Muñoz P, Goday A, Regidor E; PREDAPS Study Group. Cardiometabolic Risk Profiles in Patients With Impaired Fasting Glucose and/or Hemoglobin A1c 5.7% to 6.4%: Evidence for a Gradient According to Diagnostic Criteria: The PREDAPS Study. Medicine (Baltimore). 2015 Nov;94(44):e1935. doi: 10.1097/MD.0000000000001935.




miércoles, 30 de noviembre de 2016

La EMA tras la FDA recomiendan poder administrar la metformina con función renal moderadamente reducida

La EMA tras la FDA recomiendan poder administrar la metformina con función renal  moderadamente reducida

En abril de este año nos hicimos eco del cambio en las  recomendaciones de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) sobre la utilización de la metformina (MET) en los pacientes con alteración en la función renal. Así, instaban a modificar la información al respecto en todas las presentaciones farmacéuticas que lleven a la MET. Con ello, no hacían más que aplicar lo que  revisiones sistemáticas y metaanálisis al respecto iban aportando. Como la de Inzucchi SE et al, que comentamos, que mostró como los  niveles de lactato no se incrementan en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que utilizan MET en disfunciones renales entre leves o moderadas, o con un filtrado glomerular estimado (eFG) entre 30-60 ml/min/1,73 m2. Esta revisión como anteriores mostraba la seguridad de la utilización de la MET en pacientes con DM2 con enfermedad renal crónica leve o moderada. La FDA concluyó que el riego de la MET en la insuficiencia renal crónica leve o moderada es muy pequeño y semejante a otros antidiabéticos orales (ADO).
Según la FDA, la  MET estaría contraindicada por debajo de una eFG de 30 ml/minuto/1,73 m2, al tiempo que no se recomendaría iniciar un tratamiento con MET con eFG entre 30-45 ml/minuto/1,73 m2.
Como carácter general recomendaron  determinar la función renal al menos una vez cada año si se toma MET, y más frecuentemente si existe riesgo de deterioro de la función renal, como en ancianos. 
En este sentido, el mes pasado la European Medicines Agency (EMA) se hizo como propias estas recomendaciones instando a actualizar la información contenida en los productos farmacéuticos que contuvieran MET para que puedan ser utilizadas en pacientes con DM2 con eFG reducida moderadamente, entre 30-59 ml/minuto/1,73 m2. Por debajo de este umbral la MET (eFG  por debajo de 30 ml/minuto/1,73 m2) no debe utilizarse pues tienen un alto riesgo de desarrollar acidosis láctica, 

Use of metformin to treat diabetes now expanded to patients with moderately reduced kidney function. EMA 14-10-2016

http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2016/10/WC500214248.pdf

FDA Drug Safety Communication: FDA revises warnings regarding use of the diabetes medicine metformin in certain patients with reduced kidney function

Inzucchi SE, Lipska KJ, Mayo H, Bailey CJ, McGuire DK. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.


domingo, 27 de noviembre de 2016

Los omega-3 de origen marino protegen contra la retinopatía diabética con riesgo para la pérdida de visión

Los omega-3 de origen marino protegen contra la retinopatía diabética con riesgo para la pérdida de visión

De los ácido grasos poliinsaturados (PUFAs) y monoinsaturados (MUFAs) hemos hablado en otras ocasiones. Los primeros, se dividen en omega-6 (ácido linoleico provenientes de las plantas) y los omega-3 (ácido alfalinoleico, eicosapentaenoico...en pescados y plantas). Los MUFAs  se encuentran en los aceites vegetales (oliva, girasol, frutos secos, semillas...). A ambos tipos de ácidos grasos se les han atribuido beneficios en la enfermedad cardiovascular (ECV). Sin embargo, aunque ambos tipos de grasas son beneficiosas en el mantenimiento de los niveles de LDL-c  no se conoce a ciencia cierta si este beneficio se relaciona directamente con una reducción igual en el riesgo de ECV. La suplementación con ácidos grasos omega-3, como señalamos en una revisión sistemática con metaanálisis de Rizos EC et al en el 2012, mostró como no disminuía el riesgo relativo de muerte por cualquier causa, muerte cardíaca, muerte súbita, ni los casos de IAM o AVC. En sentido inverso, como vimos,  en el PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) de prevención de la diabetes tipo 2 (DM2) mediante la introducción de la dieta mediterránea (MedDiet) suplementada o con aceite de oliva o con frutos secos, que éstos previnieron los ECV.
Como hemos visto en distintas ocasiones, el estudio PREDIMED es un estudio aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto RCV pero sin  ECV demostrada. Una dieta hipolipemiante (dieta control), una dieta MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos. En esta entrega, planteamos un tema que nos preocupa en los pacientes con DM2, si la suplementación de ácidos grasos omega-3 de cadena larga podría modificar la evolución (previniendo, retrasando, o impidiento) la retinopatía diabética (RD) en pacientes con DM2.
La patogénesis del a RD no es bien conocida pues intervienen diversos factores entre los cuales se encontraría la inflamación, el estrés oxidativo, la hipoxia tisular, y alteraciones endoteliales (microangiopatía). Por otro lado, la retina es rica en PUFAs omega-3 de cadena larga en particular el ácido docosahexaenoico (DHA) que una vez transformado en oxilipinas tendría propiedades antiinflamatorias y angiogénicas. El DHA se encuentra en los aceites provenientes del pescado, de ahí que se ha sugerido que los suplementos dietéticos con DHA o los PUFAs omega-3 podrían proteger contra la RD, básicamente sobre la neovascularización (RD proliferativa).
Por eso éste estudia en esta entrega la asociación entre la ingesta de PUFAs omega-3 con la RD incipiente con riesgo de pérdida de vista en la cohorte de personas con DM2 del PREDIMED.
La metodología del PREDIMED se ha explicado en diversas ocasiones en post anteriores a los que remitimos. En esta entrega se analizaron los datos de 3482 individuos entre 55- 80 años (48% varones, con una edad media de 67 años). En éstos se evaluó mediante un cuestionario dietético ad hoc la recomendación de la American Heart Association de ingerir 500 mg/d de PUFAs omega-3 en prevención CV. El objetivo primario fue la RD incipiente con alto riesgo de pérdida de visión, o sea que requiriera fotocoagulación, vitrectomia, o terapia antiangiogénica.
De los 3482 individuos, 2611 (75%) cumplieron las recomendaciones de ingerir 500 mg/d de PUFAs omega-3. Tras ajustar por edad, sexo, grupo de intervención, estilos de vida y variables clínicas los participantes que siguieron las recomendaciones de los PUFAs omega-3 (más de 500 mg/d) frente a los que no las cumplieron (menos de 500 mg/d) mostraron un 48% menor riesgo relativo (RR) de RD incidente con riesgo de pérdida de vista, o un hazard ratio (HR) de 0,52 (IC 95% 0,31-0,88; P = 0,001).  Una asociación que era ligeramente más potente por cada año de cumplimiento de las recomendaciones, RR  0,48 (IC 95% 028-0,82; P = 0,007).
Este análisis del PREDIMED muestra como en individuos en edad media o ancianos con DM2 el cumplimiento de la recomendación de la ingesta de al menos 500 mg/d de PUFAs omega-3 (básicamente ingesta de pescado graso) se asocia con un descenso en el riesgo de presentar una RD incipiente con riesgo clara para la pérdida de visión.

Sala-Vila A, Díaz-López A, Valls-Pedret C, Cofán M, García-Layana A, Lamuela-Raventós RM, et al; Prevención con Dieta Mediterránea (PREDIMED) Investigators.
 Dietary Marine ω-3 Fatty Acids and Incident Sight-Threatening Retinopathy in Middle-Aged and Older Individuals With Type 2 Diabetes: Prospective Investigation From the PREDIMED Trial.
JAMA Ophthalmol. 2016 Oct 1;134(10):1142-1149. doi: 10.1001/jamaophthalmol.2016.2906.

Rizos EC, Ntzani EE, Bika E, Kostapanos MS, Elisaf MS. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA. 2012 Sep 12;308(10):1024-33. doi: 10.1001/2012.jama.11374.

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. 



jueves, 24 de noviembre de 2016

Los cambios en las prescripciones no se traducen hasta el momento en cambios en el control metabólico y en las hipoglucemias en EEUU

Los cambios en las prescripciones no se traducen hasta el momento en cambios en el control metabólico y en las hipoglucemias en EEUU

En pocos años hemos pasado de cuatro familias de antidiabéticos no insulínicos (ADNI), a las ocho familias que en la actualidad utilizamos. El aumento de abanico terapéutico ha permitido hacer un tratamiento más a la carta y disminuir las complicaciones del tipo aumento de peso o de hipoglucemias. Sin embargo, todo ello a costa de incrementar los costes de una manera importante. Estos cambios se han producido en un contexto de individualización de los objetivo glucémicos que ha hecho personalizar los niveles de HbA1c según el tipo de paciente con diabetes tipo 2 (DM2).
Sin embargo, la pregunta del millón a nivel macro es si con ello ha mejorado el control metabólico de nuestros pacientes con DM2 o si la cantidad de procesos relacionados con las hipoglucemias han disminuido de una manera sensible.
La encuesta National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) americana (de la que hemos hablado en distintas ocasiones) sugiere que el control glucémico ha mejorado y que la mitad de los pacientes alcanzaron el objetivo de HbA1c 7% entre el 2007-10. 
En España, los estudios publicados presentan prevalencias de mal control de pacientes con DM 2 (HbA1c mayor de  7%) que superan el 40%. A modo de ejemplo un  estudio de Pérez A et al, en el 2014,  la HbA1c media fue de 7,1% y el 48,6% tuvieron una HbA1c inferior a 7,0 %. Y otro sobre las hipoglucemias graves (atendidas en servicio de urgencias) referido al País Vasco, mostró una media de 0,63% de episodios que requirieron atención por persona y año. Estas estuvieron asociadas a la edad y a los valores más elevados de HbA1c. En este sentido, y  a nivel general, las tendencias en las  hipoglucemias es un tema que no está del todo estudiado. De ahí que este estudio examine los cambios de tendencias en los ADNI para el tratamiento de la DM2, al tiempo que examine las tendencias en el control glucémico y las tasas de hipoglucemias en los asegurados de Medicare con DM2, distribuyéndolos en subgrupos de jóvenes y mayores y por sus comorbilidades. 
Así utilizando los datos aportados por 1,66 millones de asegurados con DM2 de Medicare entre 2006 y 2013 se estimó: 1.-  la proporción de pacientes según edad y sexo que utilizaban los diferentes fármacos antidiabéticos; 2º la proporción estandarizada de éstos con una HbA1c inferior a 6%, inferior a 7%, entre 7-8%, entre 8 y 9% y superior a 9%;  y por último,  3º las tasas estandarizadas por edad y sexo de hipoglucemia grave según la utilización de los  fármacos antidiabéticos.
Según este análisis entre el 2006 y el 2013 se incrementó la utilización de metformina (MET) del 47,6 al 53,5%, de los inhibidores DPP-4 del 0,5 al 14,9%, y de la insulina del 17,1 al 23,0%, al tiempo que se reducían los tratamientos de sulfonilureas (SU) del 38,8 al 30,8% y de las glitazonas del 28,5 al 5,6% (p inferior a 0,001). En el mismo tiempo el control glucémico varió según la edad, más pobre en el 23,3% de los más jóvenes y en el 6,3% de los más mayores en el 2013. Así, menos de la mitad de los más jóvenes (48%) y el 61,6% de los más mayores alcanzaron el objetivo del 7% de HbA1c en 2013. A su vez, en general, la proporción de pacientes en el intervalo entre 7-8% no cambiaron significativamente, del 23,8 al 23,0% (p = 0,31) al tiempo que los que alcanzaron el objetivo de 7% disminuyeron del 56,4% en el 2006 al 54,2% en el 2013 (p inferior a 0,001).
Por otro lado, la tasa global de hipoglucemia grave (que requirió asistencia en el hospital) permaneció invariable en 1,3 por 100 personas y año (p por tendencia = 0,72) desde el 2006 al 2013, reduciéndose moderadamente entre los más mayores (de 2,9 al 2,3%, p inferior a 0,001) y permaneciendo alta entre aquellos con dos o más comorbilidades, del 3,2 al 3,5 (p = 0,36).
Concluyen que durante un período de 8 años se han producido cambios en la prescripción de los fármacos  antidiabéticos entre los pacientes con DM2 de EEUU lo que no ha mejorado de manera  global el control glucémico, permaneciendo mal en cerca de un cuarto de los pacientes más jóvenes, y manteniéndose las tasas de hipoglucemias graves de una manera invariable. Y todo ello incrementado el gasto farmacéutico un 61%.
Los autores se sorprenden de que cambios, entienden que importantes de la medicación, no se traduzcan en cambios en el control glucémico y en las tasas de hipoglucemias, cuando los fármacos nuevos justamente previenen o deberían prevenir estas complicaciones. Sin embargo, y al contrario de lo que ha sucedido en España, en EEUU los cambios no han sido tan dramáticos como señalan, pues  la utilización de MET se elevo ligeramente de 47,6 a 53,5%, de la misma forma que  los inhibidores DPP-4 del 0,5 al 14,9%, y la reducción  de las SU se produjo del 38,8 al 30,8% y fue también suave. Por otro lado, tal como comentan, esta evaluación refleja los cambios tras la introducción de los inhibidores DPP-4, la caída de las glitazonas, la introducción de los análogos de la insulina, pero la falta de utilización de los análogos GLP-1 y la aún pendiente introducción de los inhibidores de los cotrasportadores sodioglucosa 2 (SGLT-2), harán variar los resultados en el futuro. 
En España, sin embargo, los datos sobre la tendencia de mortalidad aportada por  de Domingo Orozco-Beltrán D et al y los datos sobre los cambios en las prescripciones invitan a pensar que el comportamiento sería distinto. Según éste,  se observó un descenso de la tasa de mortalidad estandarizada por DM del 25,3% en los varones y del 41,1% en las mujeres en el período analizado (1998-2013).


Trends in Drug Utilization, Glycemic Control, and Rates of Severe Hypoglycemia, 2006–2013
Kasia J. Lipska, Xiaoxi Yao, Jeph Herrin, Rozalina G. McCoy, Joseph S. Ross, Michael A. Steinman, Silvio E. Inzucchi, Thomas M. Gill, Harlan M. Krumholz, Nilay D. Shah
Diabetes Care 2016 Sep; dc160985. http://dx.doi.org/10.2337/dc16-0985

Pérez A, Mediavilla JJ, Miñambres I, González-Segura D. Glycemic control in patients with type 2 diabetes mellitus in Spain. Rev Clin Esp. 2014 Jul 9. pii: S0014-2565(14)00256-2. doi: 10.1016/j.rce.2014.05.028. [Epub ahead of print]

Alonso-Morán E1, Orueta JF2, Nuño-Solinís R. Incidence of severe hypoglycaemic episodes in patients with type 2 diabetes in the Basque country: impact on healthcare costs. BMC Health Serv Res. 2015 May 27;15(1):207. doi: 10.1186/s12913-015-0876-2.

Domingo Orozco-Beltrán D, Sánchez E, Garrido A, Quesada JA,  Carratalá-Munuera MC, Gil-GuillénVF. Evolución de la mortalidad por diabetes mellitus en España: análisis del periodo 1998-2013.  Endocrinol Nutr. 2016;63(Espec Cong):2
Rev Esp Cardiol. 2016;xx(x):xxx–xxx (no accesible en el momento de publicar este post)


domingo, 20 de noviembre de 2016

Trastornos del comportamiento alimentario y la diabetes tipo 2. Una revisión

Trastornos del comportamiento alimentario y la diabetes tipo 2. Una revisión

Un tema distinto, del que no hemos hablado hasta el momento, es el de los trastornos del comportamiento alimentario (TCA) y la diabetes tipo 2 (DM2). Y es que, siendo a priori un tema frecuente en estas personas, no está estudiado suficientemente. Un tema que incide íntimamente en la DM2, pues no solo puede ser la causa si no ser un problema añadido para su manejo y consecución de los objetivos metabólicos. El artículo que comentamos, realizado por autores españoles, aborda esta cuestión, la de la relación entre la DM2 y la TCA y sus posibles consecuencias.
Los TCA se encuadran dentro de las enfermedades psiquiátricas y constituyen alteraciones del comportamiento relacionado con la alimentación que afecta negativamente a la salud de quien lo padece pudiendo condicionar su esperanza de vida al interferir con el seguimiento de una dieta equilibrada y adecuada para el paciente en cuestión.
La TCA afecta fundamentalmente a personas jóvenes, básicamente en adolescentes, aunque puede manifestarse a cualquier edad.
El presente artículo es una revisión actualizada del tema. Dentro de la TCA se incluyen según el DSM-4, a la anorexia nerviosa, la bulimia nerviosa,  otros TCA no especificados que no entran entre los dos anteriormente especificados, dentro de los que se encuentra el trastorno de la ingesta excesiva (el atracón) y formas menores de TCA. El diagnóstico de estas alteraciones se realiza por test psicológicos dentro de una visita semiestructurada y cumpliendo los criterios del DSM. Dentro de éstos es interesante la encuesta del  Diabetes Eating Problem Survey que permite un cribado del TCA en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1), aunque no en DM2. Otros test para detectar hábitos anormales en la ingesta en el paciente con DM2 es el Questionnaire of Eating and Weight Patterns (QEWP).
Se hace un repaso epidemiológico del tema, mostrando como en un estudio caso-control realizado en España por el mismo grupo* la  prevalencia de bulimia nerviosa fue de un 0,3%, de otros TCA no especificados del 3,5%, dentro de los cuales la ingesta excesiva llegaría al 3,1%, siendo ésta significativamente mayor en comparación con el grupo no DM2.
El problema de revisar el tema de los TCA y determinar su verdadera prevalencia dentro del colectivo DM2 no es fácil pues existen diferencias metodológicas que dificultan su comparación.
Un estudio de Raevuori et al, en 2342 pacientes (911 anorexia nerviosa, 1260 con bulimia nerviosa y 171 con ingesta excesiva) en una unidad de Helsinki mostró como en los pacientes con DM2  el 0,9% presentaban anorexia nerviosa, 2% Bulimia, y un  4% ingesta excesiva.
En general la prevalencia global de TCA en muestras de pacientes con DM2 van del 12,2% al 40%, siendo más prevalentes la formas de  ingesta excesiva (atracón) entre un 5-25,6%.
Un documento distinto sobre un tema no del todo estudiado, pero importante pues los TCA pueden inducir la DM2; así como éstos impiden el tratamiento de la DM2, conseguir un buen control y prevenir las complicaciones.

García-Mayor RV, García-Soidán FJ. Eating disoders in type 2 diabetic people: Brief review.
Diabetes Metab Syndr. 2016 Aug 22. pii: S1871-4021(16)30150-3. doi: 10.1016/j.dsx.2016.08.004. [Epub ahead of print]

*Garcia-Mayor RV, García Soidan FJ, Fluiters E, Larrañaga A. TRACONAL STUDY
GROUP. Rates of disordered eating and its consequences on metabolic control
in type 2 diabetic patients. American diabetes association annual meeting.

viernes, 18 de noviembre de 2016

La Guía de Actualización en en Diabetes tipo 2 de la Fundación redGDPS. Por Patxi Ezkurra Loiola.

La Guía de Actualización en en Diabetes tipo 2 de la Fundación redGDPS. Por  Patxi Ezkurra Loiola.


El presente documento trata de ser un análisis crítico de la evidencia sobre la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) por parte de la Fundación de red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (Fundación redGDPS), continuación del publicado en 2011
.
Esta guía aprovecha el análisis realizado con anterioridad por otras guías de práctica clínica (GPC) y consensos de diferentes asociaciones en relación con la diabetes mellitus (DM) a través de preguntas formuladas en formato PICO (pregunta, intervención, comparación y resultados) sobre distintos ámbitos de la DM2.
La actualización se ha elaborado valorando evidencias previas de nuestra edición anterior y añadiendo  recomendaciones nuevas en las preguntas en que se han producido recientes ensayos clínicos o revisiones sistemáticas; los períodos de revisión han sido diferentes, aunque todos (como mínimo) hasta abril de 2015, ya que durante la elaboración de la guía se han producido novedades relevantes que se han añadido en algunos capítulos relacionados, fundamentalmente, con el tratamiento de la hiperglucemia.
Este trabajo tiene como objetivo ayudar en la toma de decisiones a los distintos profesionales que trabajan en el ámbito de la DM2 (médicos de familia, enfermeras, endocrinólogos, internistas, educadores en DM, etc.), pero con un especial énfasis en su aplicación a la atención primaria de salud.
Los temas abordados en esta edición de la guía se han ampliado, y se han añadido a los anteriores la DM gestacional, la hipoglucemia, situaciones especiales como el tratamiento en caso de insuficiencia renal o cardíaca, mayores de 75 años u obesidad.
También abordamos intervenciones en hígado graso no alcohólico y cribado de higiene bucodental en DM2, así como intervenciones para la mejora en la adherencia terapéutica, la posible mejora con las nuevas tecnologías o aplicaciones o los modelos más eficientes en la gestión de los pacientes con DM2. Un total de 61 preguntas.
Como novedades reseñables cabe destacar en el área del cribado de la DM2 los ensayos clínicos del
ADDITION-Cambridge , la guía del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) de prevención de DM2, la revisión sistemática de la United States Preventive Services Task Force y el uso de las reglas de predicción de riesgo (FINnish Diabetes Risk SCore [FINDRISC]) en la estrategia de prevención de la DM2. No existen evidencias de que el cribado de DM2 haya disminuido la morbimortalidad derivada de su intervención en población general; sin embargo, sí tenemos evidencias de que las intervenciones en grupos de riesgo disminuyen la incidencia de DM o la retrasan, con ensayos clínicos en población española.
Seguimos recomendando el cribado oportunista por factores de riesgo o (nuevo) según las
reglas de predicción de riesgo (FINDRISC).
Quizá la gran aportación en este período viene en el área de la dieta con el estudio PREDIMED, en el que el consumo de dieta mediterránea frente a la dieta baja en grasas supuso una disminución en los eventos cardiovasculares (en una población en que el 50 % al menos eran personas con DM2) a la vez que un mejor control y prevención de la DM2 en población con riesgo de DM2. También existen nuevas revisiones sistemáticas a favor de las dietas de bajo índice glucémico, bajo índice en hidratos de carbono y dietas de alto contenido en proteínas.
Sobre la importancia del control glucémico y los objetivos de hemoglobina glucosilada (HbA1c) en las personas con DM2, se abre una nueva orientación derivada de la no mejora del control estricto en los resultados finales de morbimortalidad cardiovascular.
Esta orientación trata de individualizar los objetivos; estos no solo deben centrarse en la edad, el tiempo de evolución de la DM2, la presencia o no  de complicaciones y la frecuencia de hipoglucemias, sino que también deben considerar los deseos y la capacidad de cada paciente en función de su estado cognitivo, apoyo socio familiar y esperanza de vida..
Dentro del arsenal terapéutico y en el tratamiento hipoglucemiante, cabe resaltar los recientes estudios de seguridad cardiovascular para nuevos fármacos, en las familias de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa (iDPP-4), los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT-2) y los análogos del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1).
Han sido numerosos, y resaltamos el EXAMINE (alogliptina), SAVOR-TIMI (saxagliptina), TECOS (sitagliptina) o ELIXA (lixisenatida), en los que no se encontró inferioridad cardiovascular frente a placebo.
La gran noticia ha sido la disminución del objetivo primario (infarto agudo de miocardio no fatal
+ accidente cerebrovascular no fatal + muerte cardiovascular) y de mortalidad general y cardiovascular en el estudio con la empagliflozina (EMPA-REG) y con la liraglutida (LEADER) frente a placebo, que han supuesto un nuevo planteamiento en el algoritmo terapéutico de la hiperglucemia en los pacientes con DM2 en prevención secundaria o con antecedentes
de enfermedad o evento cardiovascular previo. Están pendientes estudios de seguridad cardiovascular de exenatida y dulaglutida. Antes de editarse esta guía se ha publicado el SUSTAIN-6 (semaglutida, producto de momento no comercializado en España), donde las personas tratadas con semaglutida durante 104 semanas presentaron una disminución en el objetivo primario (infarto agudo de miocardio no fatal + accidente cerebrovascular no fatal + muerte cardiovascular); no obstante, no hubo disminución en mortalidad por todas las causas ni cardiovascular.
Estos estudios y la reciente GPC de la NICE  sugieren la prescripción como segundo fármaco tras la metformina en las personas con DM2 de los iDPP-4, la pioglitazona, sulfonilureas e iSGLT-2; son de elección la empagliflozina y la liraglutida en personas que han padecido un evento cardiovascular.
En el área macrovascular no ha habido ensayos clínicos aleatorizados nuevos, pero los niveles de presión arterial recomendados tras varias revisiones sistemáticas y consensos se han equiparado a los de la población general (140/90 mmHg), niveles también recomendables en pacientes con nefropatía.
Otras novedades las encontramos en el área del tratamiento: el cambio en la combinación de terapia de primera elección (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina + antagonistas del calcio dihidropiridínicos) en pacientes no obesos y la toma nocturna del segundo fármaco. En el tratamiento de la hiperlipidemia, varios consensos y GPC han cambiado el anatema de administrar estatinas en función de los niveles de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad; el criterio es el riesgo cardiovascular del paciente y el objetivo del tratamiento no es alcanzar un nivel determinado de colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad, sino la intensidad/dosis
del tratamiento con estatinas que se ha de aplicar.
Existen diferentes maneras de evaluar el riesgo cardiovascular de las personas con DM2; seguimos
manteniendo una línea acorde con la no equiparación de la persona con DM2 como un equivalente
coronario y manteniendo el REGICOR como tabla de predicción de riesgo cardiovascular en las
personas con DM2 a pesar de la aparición de numerosas reglas de predicción nuevas. También han surgido numerosas revisiones sistemáticas sobre los mismos estudios realizados con anterioridad en el área de la antiagregación con ácido acetilsalicílico en prevención primaria y que nos mantienen en la posición de no antiagregar en prevención primaria a las personas con DM2.
Dentro de la microangiopatía, tras una actualización exhaustiva seguimos con la realización del cribado de retinopatía cada tres años en las personas con un fondo de ojo normal a través de la retinografía con cámara no midriática de 45° con una sola fotografía digital.
En el área del cribado en la nefropatía diabética se añade el filtrado glomerular al cociente albúmina/creatinina en la primera orina de la mañana en el inicio de la enfermedad y anualmente con posterioridad.
En cuanto al pie diabético, recientemente se ha editado la GPC del NICE y se ha publicado una revisión sistemática de la Cochrane respecto a la prevención a través de programas educacionales, en los que no hay evidencias para asegurar que estos programas reducen por sí solos la incidencia de úlceras o amputaciones de pie. Se siguen recomendando los programas estructurados de cribado, estratificación del riesgo y de prevención y tratamiento del pie de riesgo.
En el área del autoanálisis, no se recomienda este de forma sistemática en los pacientes no insulinizados y con control metabólico estable. Sí se recomienda en pacientes insulinizados o en tratamiento que induce hipoglucemias con el fin de prevenirlas.
Se adjunta un cuadro de periodicidad del autoanálisis en función del tratamiento y situación del paciente.
Existe un gran número de situaciones especiales que se han abordado en la guía. En personas con
insuficiencia renal y filtrado glomerular inferior a 30 ml/min/1,73 m2 , se deberían prescribir iDPP-4, repaglinida o insulina en dosis menores y no prescribir metformina. En pacientes con obesidad serían preferentes los tratamientos con iSGLT-2 o análogos del GLP-1, o en pacientes > 75 años o con multimorbilidad, en que los objetivos de HbA1c deberían ser más laxos (7,5-8,5 %). En los pacientes con insuficiencia cardíaca se desaconseja la toma de pioglitazona y saxagliptina, así como los iSGLT-2 en pacientes con diuréticos del asa. No se deberían prescribir en general análogos del GLP-1, debido a los efectos gastrointestinales y el posible aumento de la frecuencia cardíaca en estos. Los objetivos de HbA1c deberían ser laxos.
No se aconseja el cribado del hígado graso no alcohólico en las personas con DM2, tampoco la realización de biopsias hepáticas y sí la reducción de peso en al menos un 5 % del peso corporal.
Se recomienda efectuar anamnesis sobre el consumo de tabaco y facilitar intervenciones para su
abandono. En cuanto a la salud bucodental, la exploración de dientes y encías debería ser básica en la exploración inicial para ofrecer al paciente un consejo sobre higiene dental. Se recomienda la vacunación antigripal anual en las personas con DM2.
Dentro de la mejora en la adherencia al tratamiento, se indica la utilidad de las posologías sencillas, el empleo de dosis fijas de asociaciones de fármacos en una sola pastilla y los recuerdos a través del teléfono. En el mundo digital y de las nuevas tecnologías se recomienda la transmisión de datos en tiempo real y las aplicaciones con calidad estandarizada como apoyo a la visita presencial.
Respecto a los modelos de gestión más eficiente de las personas con DM2, destaca el modelo de atención a la cronicidad, o Chronic Care Model (CCM), para estratificar a la población con la finalidad de crear una atención más definida y eficiente en función de la gravedad de los pacientes. Dentro de los cambios de este modelo estarían los cambios en la organización o en los equipos de Atención Primaria, la auditoría y la retroalimentación a los profesionales sanitarios y
la promoción del autocuidado.
La hipoglucemia y su diagnóstico, así como el tratamiento, se abordan en el caso de consciencia del paciente que admite la vía oral o en la disminución leve del nivel de consciencia o en la hipoglucemia grave.
No hay criterios claros en cuanto al diagnóstico de la DM gestacional.
Se aconseja realizar un cribado universal de DM gestacional a todas las gestantes en la semana 24-28 de gestación. Se recomienda llevar a cabo un cribado de DM2 en la primera visita prenatal y revaluar a las 6-12 semanas tras el parto. Como tratamiento de primera elección están la dieta y el
ejercicio, y la insulina es el fármaco de elección en caso de fracaso de las medidas higienicodietéticas.
Por supuesto, quedan temas que no se han tocado en esta introducción y que requieren una lectura más exhaustiva de la guía. Esperamos que esta guía sirva de reflexión y ayuda en las decisiones que puedan surgir en la atención a las personas con DM2, que, sin duda, en algunas ocasiones serán de mayor complejidad que las planteadas en esta guía y no podrán sustituir el juicio clínico.

Patxi Ezkurra Loiola. Coordinador de la Guía de Actualización en en Diabetes tipo 2 de la 
Fundación redGDPS

http://www.redgdps.org/guia-de-actualizacion-en-diabetes-20161005/

jueves, 17 de noviembre de 2016

Nueva versión mejorada y ampliada de la Guía de Actualización en Diabetes de la Fundación redGDPS

Nueva versión mejorada y ampliada de la Guía de Actualización en Diabetes de la  Fundación redGDPS

Hoy, como hace 5 años en este blog, tenemos el placer de anunciar la publicación en formato electrónico de la Guía (GPC) de Actualización en Diabetes de la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de Salud (RedGDPS). Podríamos decir que se trata de una actualización de la anterior pero el formato y contenido es básicamente nuevo con la incorporación de muchos médicos de familia como autores de la misma. Como entonces, ha sido coordinada por el Dr Patxi Ezkurra Loiola,  médico de familia, C.S. Zumaia (Comarca Gipuzkoa Este), que tiene como aval el haber sido co-coordinador de la GPC sobre Diabetes tipo 2 del Ministerio de Sanidad y Consumo del 2008 y revisiones posteriores. Esta como la del Ministerio ha seguido una metodología basada en la evidencia dando respuesta a 61 preguntas agrupadas en 13 apartados.
Cada pregunta hace una revisión de la evidencia con gradación de la misma y recomendaciones según la fortaleza de la misma. Como aspecto novedoso se incorpora la fecha en la que se hizo la revisión.

Introducción
Definición, historia natural y criterios diagnósticos
Prevención de la diabetes en pacientes con hiperglucemias intermedias (prediabetes)
Tratamiento no farmacológico. Dieta y ejercicio .
Tratamiento farmacológico. Control glucémico
Cribado y tratamiento de complicaciones macrovasculares
Cribado y prevención de las complicaciones microvasculares (excepto el pie diabético)
Pie diabético
Educación diabetológica o terapéutica .
Organización de la consulta
Hipoglucemias
Situaciones especiales
Diabetes gestacional

Esta GPC, como la anterior (2011), tiene la pretensión de convertirse en un documento de ayuda imprescindible en la toma de decisiones de los sanitarios del primer nivel que atendemos a pacientes con DM2. Su continuación en el tiempo, el haber sido realizada por la redGDPS, sus autores y la fecha de revisión de la evidencia en cada pregunta avalan este deseo.
A su vez, al contrario de la obra inicial y para evitar susceptibilidades derivadas de financiaciones externas, ha sido financiado enteramente por los fondos de la redGDPS, lo que ha obligado a difundirlo exclusivamente en formato electrónico.
Esperamos que os sea de utilidad.
Desde ayer es accesible desde la nueva web de la redGDPS

Fundación redGDPS. GUÍA DE ACTUALIZACIÓN EN DIABETES
Copyright 2016. EUROMEDICE, Ediciones Médicas, S.L.
Coordinador: Dr. Patxi Ezkurra Loiola

http://www.redgdps.org/guia-de-actualizacion-en-diabetes-20161005/

domingo, 13 de noviembre de 2016

La metformina puede aumentar el riesgo de diálisis en pacientes frágiles

La metformina puede aumentar el riesgo de diálisis en pacientes frágiles

En diversas ocasiones hemos hablado de la utilización de la metformina (MET) en los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) que a su vez presentan insuficiencia renal crónica (IRC).
El problema de la MET es que se elimina por vía renal por lo que tiende a acumularse cuando existe un mal funcionamiento de los riñones. Su acumulo incrementa su toxicidad al aumentar las concentraciones de lactato en el organismo, lo que incrementa el riesgo de acidosis láctica (AL). En este aspecto, el riesgo estadístico de AL es de un caso entre 23.000-30.000 personas/año en los consumidores de MET frente a 18.000-21.000 personas/año entre los que consumen otros antidiabéticos orales (ADO). Con todo la  Cochrane (Salpeter SR et al) del 2010 no encontraron casos de AL fatales en 70.490 pacientes /año  que utilizaban MET y en 55.451 que no la utilizaban. En dicha revisión la incidencia de AL fue de 4,3 casos por 100.000 pacientes/año en el grupo de MET y de 5,4 casos en el grupo que no tomaba MET, bastante inferior a lo admitido hasta ese momento.
En un estudio observacional de Ekström N et al de 3,9 años de duración, que comentamos,  sobre 51. 675 personas con DM2 en Suecia mostró como con tasas de filtración glomerular -TFG- entre 30–45 ml/min/1,73 m2  no se encontró incremento en el riesgo de muerte por cualquier causa, ni  de AL o infección grave, ni de enfermedad cardiovascular, aunque sin llegar a la significación estadística.
Para redondear el tema  Richy FF et al en un estudio sobre  77.601 pacientes con DM2 en tratamiento con MET, no encontraron diferencias significativas en la incidencia de AL entre los diferentes estadios de función renal: con función normal 7,6 (0,9–27,5), con leve 4,6 (2,00–9,15), con moderada 17 (10,89–25,79) o con grave 39 (4,72–140,89) casos de AL por 100.000 pacientes y año.
Una revisión sistemática de Inzucchi SE et al,  hace dos años y sobre 65 ECA, mostró que  los niveles de lactato no se incrementan en pacientes con DM2 que tenían prescrita la MET en alteraciones del TFG leves o moderadas (TFG 30-60 ml/min/1,73 m2). Con todo, señalaron que los datos en este tema son limitados.
Sin embargo, la relación entre la MET y el fallo renal agudo (IRA) con necesidad de diálisis tampoco ha sido bien estudiado, pero se admite que es dosis-dependiente y que está relacionado con el equilibrio ácido-base, de tal modo que la AL podría estar involucrada. Con todo, no existen evidencias concluyentes que apoyen la asociación entre la AL, la IRA y la necesidad de diálisis en este tipo de pacientes.
El estudio que traemos aquí se trata de un análisis retrospectivo poblacional que evalúa el riesgo de diálisis en 168.443 pacientes con DM2 que iniciaron el tratamiento con MET (el 70%, n=119.153) o sulfonilurea (SU)  en monoterapia entre el 2000 y el 2012 en Dinamarca.
Se excluyeron los pacientes menores de 50 años, los que iniciaron el tratamiento antes de enero del 2000, y los que tomaban más de un ADO. Se calculó el riesgo de diálisis aguda según un modelo estadístico de regresión Cox que evaluara la diálisis, la enfermedad renal terminal y la muerte del paciente. Según éste, 197 pacientes requirieron diálisis, 16 se documentaron como IRC terminal y 7.153 murieron en el año estudiado. El riesgo de diálisis aguda al año fue de 92,4 por 100.000 personas  (IC 95% 67,1 –121,3) en las SU y de 142,7 por 100.000 personas (IC 95% 118,3 – 168,0) en los usuarios de MET.
El riesgo al año de presentar diálisis aguda con la utilización de MET en comparación con las SU se incrementó un 50,3 por 100,000 personas con DM2 (IC 95% 7,9 – 88,6), lo que correspondió a una tasa de riesgo (risk ratio, RR) de 1,53 (IC 95% 1,06 – 2,23), o una diferencia de riesgo absoluto de 50 cada 100.000 pacientes o un número de pacientes a tratar de 1988.
Sorprenden la diferencias entre el riesgo de enfermedad renal terminal observada que no varió hazard ratio –HR- 0,46 (IC 95% 0,18 – 1,20) y el riesgo de diálisis en estos pacientes que utilizaban MET. Entienden que los pacientes que sufrían esta situación eran pacientes más mayores, frágiles y con una función renal muy comprometida. La edad, la fragilidad y los trastornos intestinales de la MET (entre 10-50%) con incrementos de la diarrea podrían explicar (insuficiencia prerrenal) estos datos. Por otro lado al margen de la AL la MET en IRC podría inducir un daño del túbulos renales..

Carlson N, Hommel K, Olesen JB, Gerds TA, Soja AM, Vilsbøll T, Kamper AL, Torp-Pedersen C, Gislason G. Metformin-associated risk of acute dialysis in patients with type 2 diabetes: A nationwide cohort study. Diabetes Obes Metab. 2016 Aug 18. doi: 10.1111/dom.12764. [Epub ahead of print]

Inzucchi SE, Lipska KJ1, Mayo H2, Bailey CJ3, McGuire DK4. Metformin in patients with type 2 diabetes and kidney disease: a systematic review. JAMA. 2014 Dec 24-31;312(24):2668-75. doi: 10.1001/jama.2014.15298.

Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA,Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis
with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2010;4: CD002967

Ekström N, Schiöler L, Svensson AM, Eeg-Olofsson K, Miao Jonasson J, Zethelius B, Cederholm J, Eliasson B, Gudbjörnsdottir S. Effectiveness and safety of metformin in 51 675 patients with type 2 diabetes and different levels of renal function: a cohort study from the Swedish National Diabetes Register. BMJ Open. 2012 Jul 13;2(4). pii: e001076. doi: 10.1136/bmjopen-2012-001076. Print 2012.


jueves, 10 de noviembre de 2016

A vueltas nuevamente sobre el riesgo de pancreatitis de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

A vueltas nuevamente sobre el riesgo de pancreatitis de los  inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4

Hace mucho tiempo que no hablamos de las pancreatitis secundarias al uso de los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4). Al parecer, o quedó descartado o se supone que es extremadamente infrecuente.
En general las pancreatitis son más frecuente en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) pues, al margen de esta condición comparte ciertos factores de riesgo más frecuentes que la población general, como son la litiasis biliar y la obesidad. Otros, como la ingesta de alcohol,  la edad, la raza negra y el tabaquismo no estarían relacionados con la DM2.
Vimos como los estudios anatomopatológicos en animales, en los que se han utilizado derivados incretínicos apoyarían una explicación plausible de este fenómeno pues se observaron inflamación de las células pancreáticas acinares, metaplasia ductal,.. pero todo ello sin tener la suficiente potencia estadística para sacar conclusiones. Por otro lado, aunque el FDA a partir del 2008 recogió casos relacionados con dicho consumo y dio avisos al respecto, las encuestas de vigilancia epidemiológica no han mostrado una relación  estadísticamente potente entre los derivados incretínicos en general y el riesgo de pancreatitis. 
Un  metaanálisis que comentamos de Li L et al, hace un par de años, sobre estudios aleatorizados (ECA) y no aleatorizados (ECNA) de este tipo de sustancias y sobre 353.639 pacientes, mostró un odds ratio (OR) de 1,06 (IC 95% 0,46 -2,45) en los inh DPP-4 frente a los controles (28 ECA, 19.241 pacientes y 23 casos de pancreatitis). Señalando que la incidencia de pancreatitis en 
en los pacientes que utilizan derivados incretínicos es baja, no pudiéndose afirmar que el uso de estas sustancias incrementara el riesgo de padecer esta patología. 
Dado que los datos hasta el momento son inconsistentes son siempre bien venidas las revisiones sistemáticas y los metaanálisis sobre el particular. En este caso es un análisis que combina los datos aportados por los tres últimos ECA de no inferioridad cardiovascular de estos inh DPP-4 y realizados a instancias de la FDA.
Los estudios que ya hemos comentado en otras ocasiones son el  Saxagliptin
Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus (SAVOR), el Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE), y el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS).  Como vimos, durante el tiempo que duraron dichos estudios no se encontró que los diferentes  inh DPP-4 aumentaran el riesgo de padecer pancreatitis. 
Lo que se pretendió con este análisis fue combinar los datos de estos ECA , reuniendo a 18,238 pacientes tratados con gliptinas y a 18.157 con placebo, y aplicar una metodología de metaanálisis con un modelo estadístico de efectos aleatorios en forma de OR y de I2 para medir la heterogeneidad de los mismos.
El SAVOR-TIMI 53 mostró una tasa del 0,21% de pancreatitis en el grupo de la saxagliptina frente al  0,11% del grupo placebo. En el estudio EXAMINE  0,44% en el grupo de la alogliptina y de 0,30% en el grupo placebo. Y en el estudio TECOS  0,32% en el grupo de la  sitagliptina frente a   0,17%  en el grupo control. No hubo heterogeneidad entre los estudios (I2 = 0).
Sin embargo, una vez combinados dichos estudios la incidencia global de pancreatitis se incrementó en la rama del tratamiento con gliptinas siendo el OR 1,79 (IC 95% 1,13–2,82, p = 0,013).
Concluyen,  que los datos aportados por los ECA de no inferioridad cardiovascular en el tratamiento con gliptinas incrementa el riesgo relativo de padecer pancreatitis en un 79% frente al placebo, sin embargo, el incremento absoluto de la incidencia de pancreatitis fue del 0,13%. Un incremento absoluto de riesgo muy  pequeño pero sugestivo. O sea hemos de tratar a 1000 pacientes con DM2 con una gliptina para generar uno o dos casos adicionales de pancreatitis en un período de 2 años. 

Tkáč I1, Raz I2. Combined Analysis of Three Large Interventional Trials With Gliptins Indicates Increased Incidence of Acute Pancreatitis in Patients With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2016 Sep 22. pii: dc151707. [Epub ahead of print]

Li L, Shen J, Bala MM, Busse JW, Ebrahim S, Vandvik PO, Rios LP, Malaga G, Wong E, Sohani Z, Guyatt GH, Sun X. Incretin treatment and risk of pancreatitis in patients with type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of randomised and non-randomised studies. BMJ. 2014 Apr 15;348:g2366. doi: 10.1136/bmj.g2366.

domingo, 6 de noviembre de 2016

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

Las sulfonilureas de segunda y tercera generación no aumentarían la mortalidad cardiovascular

En ciertas ocasiones hemos hablado de la seguridad cardiovascular de las sulfonilureas (SU). Dos artículos publicados al principios del año pasado en Diabetes Care, y que comentamos, señalaban los pros y contras de su utilización. Según los datos aportados por éstos las hipoglucemias graves se darían en  1 de cada 100 pacientes tratados con SU, frente a 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) y de 1 cada 2000 tratados con MET. Si bien es cierto que hay que tener en cuenta que el riesgo de presentar hipoglucemias está relacionado con la edad del paciente y con la coexistencia de insuficiencia renal crónica (IRC).
Los estudios retrospectivos que intentan relacionar las SU con mortalidad cardiovascular (MCV) según ingresos hospitalarios o el aumento de  insuficiencia cardíaca (ICC) no son concluyentes.
Por otro lado, hemos visto que no todas las SU son iguales. Existirían diferencias importantes entre las SU.  La glibenclamida sería la que tendría más hipoglucemias en comparación con el resto de SU (incluidas la glipizida y la glimepirida). La gliclacida, como vimos, sería la que tendría el menor riesgo de hipoglucemia en comparación con el resto de SU según un trabajo de Andersen SE et al. De la misma forma, el metaanálisis de  Simpson SH et al que comentamos, ya mostró a la gliclacida como la SU con menor riesgo de MCV, seguido por la glimepirida, glipicida y la glibenclamida.
En general las SU son fármacos bien tolerados y seguros, con una cierta tendencia al aumento ponderal y un bajo/moderado riesgo absoluto de hipoglucemia .
El problema de los estudios observacionales en este tema es que tienen limitaciones debido a sesgos de selección y de desgaste que muestran asociaciones que son confundidas como efectos causales, lo que lleva a conclusiones contradictorias. Además de los estudios observacionales la introducción de las SU de primera generación en éstos y la falta de evaluación estadística del riesgo del error tipo II explicarían estos resultados. La introducción de las SU de segunda o tercera generación al parecer no avala un mayor riesgo en la MCV y en los ECV. En este sentido, la metodología estadística  mediante el análisis secuencial  (“Trial sequential analysis” –TSA-) de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) es especialmente útil para evaluar si el tamaño de los mismos es correcto y los resultados son clínicamente significativos para la  muestra analizada. Su utilización aumentaría la fiabilidad del análisis.
El objetivo de este metaanálisis fue la de evaluar la seguridad de las SU de segunda y tercera generación en pacientes con DM2 según la MCV, y los ECV (infarto agudo de miocardio –IAM- y accidente vásculo cerebral –AVC) y cuantificar la fiabilidad estadística de los datos disponibles.
El estudio se hizo siguiendo el protocolo de la “Cochrane Collaboration Recommendations” al tiempo que se siguieron las declaraciones de la Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Los ECA se identificaron a partir de las bases de datos de MEDLINE (a través PubMed), Embase, y la Cochrane Library,...Los ECA evaluaron a pacientes con DM2 aleatorizados a recibir una SU de 2ª o 3ª generación durante al menos 52 semanas y en los que se destacaban los resultados de MCV, MCC, IAM y AVC.
Se identificaron 5.572 ECA, que tras excluir los duplicados se seleccionaron 192 a texto completo, de los que solo 47 cumplieron criterios de inclusión y se aceptaron en el análisis. Los 47 ECA correspondieron a 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores). En el período estudiado hubo 890 MCC, 354 MCV, 589 IAM y 275 AVC.
Según este análisis, las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor MCC, odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o MCV OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42). Tampoco se asociaron con un incremento del riesgo a padecer IAM OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o AVC OR 1,16
(IC 95% 0,81 a 1,66). La aplicación del TSA pudo descartar una diferencia absoluta mínima del 0,5% entre los tratamientos que se consideró una diferencia clínicamente significativa.
La limitación más importante de esta revisión sistemática es que la mayoría de ECA incluidos no fueron diseñados para evaluar objetivos de seguridad.
Concluyen que las SU de 2ª y 3ª generación no están asociadas con un incremento en la MCC, MCV, IAM o AVC. Las evidencias actuales apoyan en estas SU que puedan descartarse dichos riesgos al no superar un riesgo absoluto del 0,5% (o sea, un NND de 1 de cada 200 pacientes tratados). Este riesgo, por su parte,  es menor que el propuesto por la US Food and Drug Administration (FDA) para los fármacos antidiabéticos de nueva comercialización en EEUU, o sea no superar el límite de un IC del OR de ECV del 1,3.
Hay que señalar que la disparidad de los resultados entre los distintos metaanálisis podrían ser debidos a la inclusión o no de las SU de primera generación, a incluir estudios de corta duración, y estudios observacionales.

Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

Genuth S1. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? No, It's Time to Move On!. Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):170-5. doi: 10.2337/dc14-0565.

Abrahamson MJ. Should Sulfonylureas Remain an Acceptable First-Line Add-on to Metformin Therapy in Patients With Type 2 Diabetes? Yes, They Continue to Serve Us Well!
Diabetes Care. 2015 Jan;38(1):166-9. doi: 10.2337/dc14-1945.

Andersen SE1, Christensen M2. Hypoglycaemia when adding sulphonylurea to metformin: a systematic review and network meta-analysis. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul 18. doi: 10.1111/bcp.13059. [Epub ahead of print]

Simpson SH, Lee J, Choi S, Vandermeer B, Abdelmoneim AS, Featherstone TR. Mortality risk among sulfonylureas: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2015 Jan;3(1):43-51.

jueves, 3 de noviembre de 2016

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica

Los derivados incretínicos en la enfermedad renal crónica

Sobre los efectos secundarios de los derivados incretínicos hemos hablado largo y tendido, sin embargo, sobre su comportamiento en la enfermedad renal crónica (ERC) no. Se da por supuesto sus bondades, en este sentido, en los  inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4  (inh DPP4) pero se desconoce en buena medida en los análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1). En este aspecto, el Consenso sobre la ERC en el paciente con diabetes (DM) de la American  Diabetes Association (ADA), la American Society of Nephrology (ASN) y la National Kidney Foundation (NKF) que comentamos, recomienda que en los análogos GLP-1, el exenatide debería interrumpirse cuando la tasas de filtración glomerular estimada (TFGe) es inferior a  30 ml/min/1,73 m2; y cuando se llega a 60 ml/min/1,73 m2 con el liraglutide (aunque faltaban datos al respecto). Sin embargo, en los inh DPP-4 al tener bajo riesgo de hipoglucemias pueden utilizarse en la ERC, aunque  la sitagliptina, saxagliptina, y alogliptin requieren ajustar la dosis del fármaco según la TFGe. La linagliptina sería la única que no requeriría ajuste de dosis según el TFGe.
Sabemos que la ERC es una entidad prevalente en la diabetes tipo 2 (DM2), y ésta a su vez incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente con DM2. De ahí que debamos ser cautos a la hora de prescribir los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) pues podemos empeorar  la ERC al tiempo que el RCV de nuestros pacientes.
Tanto la TFGe como las concentraciones de microalbuminuria (albuminuria, según terminología reciente) son factores de RCV independientes, de modo que según los ADNI podemos modificar estos parámetros, mejorando o empeorando la ERC y el RCV.
Las evidencias de los derivados incretínicos en el contexto de la ERC en estadios 3º, 4º, 5º, como hemos visto, son limitados, de ahí que sea interesante valorar la evidencia en forma de revisión sistemática con  metaanálisis.
Para ello se hizo una búsqueda en bases de datos médicas de la  Cochrane Library, PubMed,
Embase, y la International Pharmaceutical Abstracts y estudios no publicados incluidos en  National Kidney Foundation  hasta marzo del 2016, sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre sujetos con DM2 y ERC moderada, grave o terminal en los que un grupo recibió inh DPP-4 o análogo GLP-1 y en el otro placebo o un comparador activo. No hubo restricciones en el seguimiento de los mismos.
De 1619 citaciones localizadas, solo 13 ECA se incluyeron en la revisión sistemática. Dentro de los inh DPP-4 se incluyeron a la  sitagliptina, la vildagliptina, la linagliptina, la saxagliptina, la alogliptina, y la  gemigliptina y entre los análogos GLP-1, el  albiglutide y el liraglutide. La mayoría de ECA tenían como comparador al placebo salvo alguno con sulfonilureas (glipizida o glimepirida) pero ninguno con metformina.
Se plantearon como objetivos primarios los cambios en la HbA1c, la hipoglucemia, la mortalidad, los cambios en la glucemia basal (GLU), los eventos cardiovasculares (ECV), y la enfermedad renal terminal (ERT).
Se encontró que en comparación con el placebo las terapias incretínicas en estas situaciones reducen los niveles de HbA1c significativamente (n = 9, diferencia media ponderada de – 0,64, intervalo de confianza -IC- 95% entre -0,79 a 0,48, I2 43%). Si bien es cierto que frente a comparadores activos no hubo diferencias (n= 4, diferencia media ponderada -0,07, IC 95% -0,25 a 0,12; I2 38%).
Las terapias incretínicas en estas situaciones incrementan significativamente el riesgo de hipoglucemia frente a placebo (n= 7, riesgo relativo -RR-  1,38 IC 95% 1,01 a 1,89; I2 0%) pero no se observó este efecto con otros comparadores activos (n= 4,  RR, 0,24; IC 95%  0,03-1,94; I2  52%). La evidencia en mortalidad por cualquier causa (MCC) fue limitada, frente a placebo (n= 7,
RR 1,21; IC 95% 0,64-2,29; I2 0%); y frente a comparadores activos (n=3, RR 0,70; IC 95% 0,32-1,54; I2 0%).
En general, las conclusiones están limitadas por el pequeño número de estudios,  la heterogeneidad entre los mismos y el alto riesgo de sesgos en 7 de los 13 ECA introducidos en el análisis.
Con todo, concluyen que en pacientes con ERC (TFGe inferior a 60 ml/min/1,73 m2), las terapias incretínicas son efectivas en la reducción de los niveles de HbA1c, con escasos eventos hipoglucémicos. Sin embargo, los amplios IC de los resultados impiden dar conclusiones definitivas en MCC, ECV, y ERT.  Algo que no nos resuelve la cuestión de si estos fármacos son seguros a nivel cardiovascular en pacientes con ERC. 
Los datos del Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients With Diabetes Mellitus–Thrombolysis in Myocardial Infarction (SAVOR TIMI), del Exploring the Cardiovascular Safety of Therapies for Type 2 Diabetes (EXAMINE), de los que hemos hablado, aun existiendo subgrupos con ERC no permitieron extraer conclusiones en ECV. Otros ECA en cambio como el  Cardiovascular Outcome Study of Linagliptin Versus Glimepiride in Patients With Type 2 Diabetes (CAROLINA), por finalizar, dado que proporcionan datos con respecto a la TFGe desde el inicio (objetivo secundario) frente a los ECV serían útiles para futuros metaanálisis.

Howse PM1, Chibrikova LN2, Twells LK3, Barrett BJ1, Gamble JM4.  Safety and Efficacy of Incretin-Based Therapies in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and CKD: A Systematic Review and Meta-analysis. Am J Kidney Dis. 2016 Nov;68(5):733-742. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.06.014. Epub 2016 Aug 12.


Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al. Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care. 2014 Oct;37(10):2864-83. doi: 10.2337/dc14-1296 

domingo, 30 de octubre de 2016

La pioglitazona previene los accidentes vásculo-cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona previene los accidentes vásculo -cerebrales en paciente con insulinorresistencia

La pioglitazona parecía ser un fármaco amortizado. Sus efectos sobre la vejiga y la insuficiencia cardíaca lo habían relegado a un segundo término. De un tiempo a esta parte vuelve a ser noticia al ponerse en duda sus efectos sobre la vejiga y por el hecho de poder ser una asociación eficaz con las nuevas familias de antidiabéticos orales (ADO) sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4  (inh DPP4 y fundamentalmente los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2. 
Hoy traemos aquí un tema colateral que tiene su importancia, y es el de la posible influencia en el accidente vásculo-cerebral (AVC), y concretamente en el ataque isquémico transitorio (AIT).
El mecanismo por el que actúa la pioglitazona disminuyendo la resistencia a la insulina (RI) podría ser útil en estas situaciones, pues señalan que el 50% de los pacientes con antecedentes de AIT, sin tener DM2, tiene RI. En los pacientes con DM2 la RI es un hecho habitual.
La presencia de RI incrementa el riesgo cardiovascular (RCV) al estar asociado con la hipertensión arterial (HTA), la hiperglucemia, la hiperinsulinemia, la dislipemia, la disfunción endotelial, la hipercoagulabilidad, y la inflamación. La sensibilidad a la insulina se incrementa con el ejercicio físico, la dieta, la pérdida de peso y con cierta medicación. Dentro de éstas, las más potentes son las glitazonas que actúan activando los receptores de  los" peroxisome proliferator activated receptor" ( PPAR-γ). La pioglitazona, por su parte, la única comercializada en nuestro medio, ha mostrado que reduce  los eventos cardiovasculares (ECV) incluido el AVC en pacientes con DM2. 
El tema que estudia este ensayo clínico aleatorizado (ECA) es si la pioglitazona podría reducir las tasas de AVC e infarto de miocardio (IAM) en individuos sin DM2 con IR tras un AIT.
Se trata de un ECA multicéntrico en el que se aleatorizó a 3.876 pacientes que habían sufrido recientemente AVC isquémico o AIT a recibir pioglitazona 45 mg/d o placebo. Se eligieron pacientes no DM2 pero con criterios de RI o una puntuación superior a 3 en el índice de evaluación de RI (HOMA-IR). 
El objetivo primario fueron los casos de AVC o IAM fatales o no fatales.
El objetivo primario tras 4,8 años de seguimiento se produjo en 175 de 1939 pacientes (9,0%) del grupo de la pioglitazona y en 228 de 1937 (11,8%) del grupo placebo, la tasa de riesgo, hazard ratio (HR)  en el grupo de la pioglitazona fue de 0,76 (IC 95%  0,62 -0,93, p 0,007).
Por otro lado, en este tiempo 73 pacientes debutaron como DM2 (3,8%) en el grupo de la pioglitazona y 149 (7,7%) en el grupo control, de tal modo que el HR fue de  0,48 (IC 95% 0,33 – 0,69; p inferior a 0,001).
En otro aspecto, no menos importante, no hubo diferencias en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,93 (IC 95% 0,73 -1,17; p 0,52), pero sí estuvieron asociadas con una ganancia ponderal de más de 4,5 kg con respecto al placebo (52,2 frente a 33,7%, p inferior a 0,001), edemas (35,6 frente a  24,9%, p inferior a 0,001) y fracturas óseas que requirieron cirugía o hospitalización  (5,1 frente a
3,2%, p 0,003).
Concluyen que en pacientes sin DM2 pero con RI que habían tenido una historia reciente de AVC o AIT el riesgo de AVC o IAM fue inferior en aquellos que utilizaron la pioglitazona. No son desdeñables, sin embargo, los efectos secundarios en forma de aumento de peso, edemas o fracturas. 

Inzucchi SE1, Viscoli CM2, Young LH2, Furie KL3, Gorman M4, Lovejoy AM2, Dagogo-Jack S5, Ismail-Beigi F6, Korytkowski MT7, Pratley RE8, Schwartz GG9, Kernan WN2; IRIS Trial Investigators. Pioglitazone Prevents Diabetes in Patients With Insulin Resistance and Cerebrovascular Disease. Diabetes Care. 2016 Oct;39(10):1684-92. doi: 10.2337/dc16-0798. Epub 2016 Jul 27.

martes, 25 de octubre de 2016

El consumo de huevos en la dieta mediterránea y el riesgo de eventos cardiovasculares. Nuevos datos del estudio PREDIMED

El consumo de huevos en la dieta mediterránea y el riesgo de eventos cardiovasculares. Nuevos datos del estudio  PREDIMED

Se da por supuesto que el alimento ingerido es el al final absorbido y actúa según la cantidad de presente antes de su ingesta. Sin embargo, no es del todo cierto. Un buen paradigma de ello son los alimentos marinos y el huevo. El huevo siendo una fuente importante de colesterol debería ser un alimento fuertemente aterógeno. Sin embargo, el huevo contiene ácidos grasos poliinsaturados y proteínas de alto valor biológico, folatos y ciertas vitaminas y minerales.
El huevo contribuye de alguna manera a los niveles de LDL-colesterol, y por tanto a priori sobre el riesgo cardiovascular (RCV). Su ingesta no se recomienda en aquellos pacientes con elevadas concentraciones de colesterol (hipercolesteronemias) y con eventos cardiovasculares (ECV) previos. Sin embargo, su participación en las manifestaciones aterogénicas se ha demostrado en pacientes de alto RCV pero no sin ECV previos. 
Por todo ello, la asociación entre el consumo de huevos y el RCV es controvertido, existiendo metaanálisis con resultados dispares.  Habida cuenta el tipo de población estudiada (anglosajona, occidental) en éstos, no está de más conocer la influencia del huevo en un contexto de dieta mediterránea (MedDiet).Los metaanálisis en general encuentran una asociación entre el consumo de huevos y enfermedad cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
El estudio  PREDIMED (PREvención con DIeta MEDiterránea) representa una oportunidad para evaluar de forma prospectiva la asociación del consumo de huevos y los ECV en pacientes con alto RCV; 50% de los cuales presentaban DM2. El estudio PREDIMED es primariamente un estudio de prevención de la DM2 mediante la MedDiet. Es conocido que la  MedDiet tiene en su composición alimentos vegetales, legumbres, frutas, frutos secos, aceite de oliva, pescado, vino, y productos lácteos.
El  PREDIMED es un estudio aleatorizado (ECA) multicéntrico con  tres tipos de dietas sin restricción calórica, en individuos entre 55-80 años con alto RCV pero sin  ECV demostrada. Una dieta baja en grasas (dieta control), una dieta MedDiet con aceite de oliva virgen y una MedDiet con frutos secos. Todos los grupos fueron controlados cada año con cuestionarios semicuantitativos dietéticos (137 items) que evaluaban la frecuencia de la ingesta y  sobre los estilos de vida. En una entrega anterior se concluyó que en individuos con alto RCV la MedDiet suplementada con aceite de oliva o frutos secos es capaz de reducir la incidencia de ECV.
Desde octubre del 2003 hasta junio del 2009 un total de 8.713 individuos fueron evaluados, quedando al final 7447 personas (55-80 años), 57% mujeres, que fueron aleatorizados a cada uno de los grupos. En esta entrega se analizaron los datos de 7216 participantes con alto RCV sin ECV previos durante un seguimiento de 5,8 años. Los objetivos primarios fueron los ECV, fueran infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o muerte cardiovascular (MCV).
Los ECV en este período de tiempo se presentaron en 342 individuos. El 3% consumieron más de 3 huevos por semana y el 34,8% menos de 2 huevos por semana (sorprende a priori el bajo consumo en huevos).
El mayor consumo de huevos se dio en individuos más jóvenes y con mayor actividad física y nivel educacional. También ingerían más calorías y alcohol. Los de menos de 2 huevos por semana presentaban más dislipemia o hipertensión y estaban tratados con estatinas, betabloqueantes o inhibidores de los canales de calcio.
En general, el consumo de huevos al inicio no se asoció significativamente con los ECV.
En los pacientes sin DM2, el hazard ratio (HR) del consumo de una media superior a 4 huevos por semana aplicando un modelo multivariable ajustado frente a menos de 2 huevos por semana, fue de 0,96 (IC 95%  0,33 a 2,76).
Entre  los 3527 pacientes con DM2 (48,9%) se generaron 225 ECV siendo el HR de 0,86 (IC 95%
0,65 a 1,14) en el consumo entre 2-4 huevos semana, mientras por encima de 4  huevos semana el HR fue de 1,33 (IC 95% 0,72 a 2,46).
Con todo, no hubo evidencia de interacción del consumo de huevos con la condición de ser DM2, pues el HR del consumo acumulativo de 500 huevos durante el seguimiento fue de  0,94 (IC 95% 0,66 a 1,33) en pacientes sin DM2 y de 1,18 (IC 95% 0,90 a 1,55)  en pacientes con DM2.
Según este análisis prospectivo de un ECA en un contexto MedDiet,  el consumo moderado de huevos no se asoció con un incremento del riesgo de ECV tanto en pacientes con o sin DM2 pero con alto RCV. Con todo, sorprende el escaso porcentaje de individuos que consumen más de 4 huevos a la semana (solo el 3%) y el perfil de los individuos con alto o bajo consumo de huevos que seleccionaría a poblaciones distintas.

Díez-Espino J, Basterra-Gortari FJ, Salas-Salvadó J, Buil-Cosiales P, Corella D, ; PREDIMED Investigators. Egg consumption and cardiovascular disease according to diabetic status: The PREDIMED study. Clin Nutr. 2016 Jun 29. pii: S0261-5614(16)30141-8. doi: 10.1016/j.clnu.2016.06.009. [Epub ahead of print]

Estruch R, Ros E, Salas-Salvadó J, Covas MI, D Pharm, Corella D, Arós F, Gómez-Gracia E, Ruiz-Gutiérrez V, Fiol M, Lapetra J, Lamuela-Raventos RM, Serra-Majem L, Pintó X, Basora J, Muñoz MA, Sorlí JV, Martínez JA, Martínez-González MA; the PREDIMED Study Investigators.Primary Prevention of Cardiovascular Disease with a Mediterranean Diet. N Engl J Med. 2013 Feb 25. 

Li Y, Zhou C, Zhou X, Li L. Egg consumption and risk of cardiovascular diseases and diabetes: a meta-analysis. Atherosclerosis 2013;229:524e30. 

Shin JY, Xun P, Nakamura Y, He K. Egg consumption in relation to risk of cardiovascular disease and diabetes: a systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 2013;98:146e59. 

Rong Y, Chen L, Zhu T, Song Y, Yu M, Shan Z, et al. Egg consumption and risk of coronary heart disease and stroke: dose-response meta-analysis of prospective cohort studies. BMJ 2013 Jan 7;346:e8539.




domingo, 23 de octubre de 2016

Ensayo clínico sobre la efectividad de un programa educativo comunitario en la prevención de la diabetes tipo 2

 Ensayo clínico sobre la efectividad de un programa educativo comunitario en la prevención de la diabetes tipo 2


La diabetes tipo 2 (DM2) y la prediabetes, como estado premórbido con un riesgo cardiovascular (RCV) y de debut de DM2 mayor, se han convertido en situaciones epidémicas en el mundo occidental. Un 13.8%  de los españoles son DM según el estudio Di@bet.es y el 30% de la población española tiene alguna alteración glucémica.
Por regla general la incidencia anual de nuevos casos de DM2 es de 36,6 por mil personas y año, relacionados con aumentos parejos de las cifras de obesidad y/o sedentarismo.
La prevención de la DM2 es un asunto de salud pública y de modificación de los estilos de vida que no es en absoluto fácil. Los programas realizados ad hoc que inciden sobre todo en la dieta, en la pérdida de peso y el ejercicio físico pueden llegar a prevenir los nuevos casos de DM2 entre un 26-58%, como se vio en el United States Diabetes Prevention Programme (DPP). El problema de estos programas dado que precisan múltiples contactos personales o a través de vía telefónica  son  dificiles de implementar por la falta de recursos. Los aplicados por el  National Health Service (NHS) en el mundo real han tenido una eficacia en la reducción de los nuevos casos de DM2 de un 26%, frente al 58% del DPP.
El "Let’s Prevent Diabetes" es un programa educativo grupal de 6 horas con tres horas anuales de recordatorio y contactos telefónicos periódicos del NHS. Este programa ha sido evaluado a los 3 años en forma de un ensayo clínico agrupado (cluster) y aleatorizado mostrando una reducción en la DM2 en forma de tasa de riesgo (hazard ratio -HR) de 0,74 (IC 95% 0,48–1,14, p = 0,18) con beneficios tangibles en la esfera biomédica, del estilos de vida y a nivel psicosocial.
En el 2014, el NHS esbozó un plan para implementar el NHS Diabetes Prevention Programme (NDPP) que se iniciará dentro este año (2016). En este aspecto, el estudio que comentamos evalúa los efectos de la implementación del programa  Let’s Prevent Diabetes frente a los cuidados habituales. Por otro lado ayuda a examinar las características de los participantes que finalizaron el programa y aquellos que lo interrumpieron por su falta de implicación en el mismo.
El estudio del programa  Let’s Prevent Diabetes se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) mediante agrupaciones de pacientes (clusters) según consultas médicas (practices) y según intervención o atención habitual. Todos los paciente incluidos en el ECA tenía prediabetes con edades entre 40-75 años en los de raza blanca y entre 25-75 años en los asiáticos. A todos los participantes se les realizó un test de tolerancia oral a la glucosa (SOG) y solo participaron los que se encontraban en el rango de intolerancia oral a la glucosa (ITG) o glucosa basal alterada (GBA). El programa contaba con 6 horas de sesiones al inicio, con un seguimiento de 3 horas durante 12-24 meses con refuerzos a base de mensajes clave (reducir peso, seguir dieta saludable, incrementar la actividad física...), y 15 minutos de llamadas telefónicas cada 3 meses para reforzar la conducta. Los individuos en el grupo convencional o de cuidados habituales recibieron información escrita (folleto) sobre los factores de riesgo de la DM2, cambios de estilo de vida, actividad física, …
El objetivo primario fue evaluar la progresión a DM2 tras 3 años de seguimiento. La definición utilizada fue la de la OMS del 1999, aunque en enero del 2013 se incorporó a la HbA1c en los criterios diagnósticos. Se determinó el riesgo de progresión a DM2 según el nivel de asistencia al programa y se comparó con los cuidados habituales.
Se introdujeron a 808 participantes, de los que 447 se aleatorizaron al brazo de intervención y 433 participantes se aleatorizaron al grupo control. De los del grupo de intervención  346 (77,4%) estuvieron comprometidos (engagers) con el programa, y 130 (29,1%) finalizaron completamente el mismo (retainers).
Los participantes comprometidos y los que finalizaron el mismo era más mayores, delgados y no fumadores que los no comprometidos (nonengagers) o los que no finalizaron el programa. Así mismo, había más proporción de varones y de zonas más socio-económicamente deprimidas que en los no comprometidos.
Los participantes que asistieron a la sesión inicial y al menos una sesión de repaso fueron menos proclives a desarrollar la DM2 comparados con la rama control, 30 de 248 frente a 67 de 433, HR 0,38 (IC 95% 0,24–0,62). 
Los pacientes que realizaron el programa tuvieron menos probabilidades de debutar con DM2 en comparación con los controles, 7 de 130 frente a 67 de 433, HR 0,12 (IC 95% 0,05–0,28).
Los participantes que completaron las tres sesiones tuvieron una tasa de incidencia de DM2 de 16,8 por 1000 personas y año frente a 63,1 por 1000 personas y año de los del grupo convencional, siendo el HR 0,12 (IC 95% 0,05–0,28).
El cumplimiento de todo el programa estuvo asociado con mejoría en la glucemia, HbA1c, el peso y la circunferencia de cintura, ansiedad, calidad de vida.
Como aspecto limitante del ECA, se señala que los pacientes introducidos pudieran tener un nivel de motivación mayor que la población general de nuestras consultas.
Concluyen que  el cumplimiento de la mayor parte del programa Let’s Prevent Diabetes o completar el mismo de pacientes de alto riesgo (prediabetes) se asocia con una menor progresión a debutar como DM2


Gray LJ, Yates T, Troughton J, Khunti K, Davies MJ; Let’s Prevent Diabetes Team.  Engagement, Retention, and Progression to Type 2 Diabetes: A Retrospective Analysis of the Cluster-Randomised "Let's Prevent Diabetes" Trial. PLoS Med. 2016 Jul 12;13(7):e1002078. doi: 10.1371/journal.pmed.1002078. eCollection 2016.




miércoles, 19 de octubre de 2016

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de Ana María Cebrián Cuenca.

Saxagliptina e insuficiencia cardiaca, un problema todavía sin resolver. Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

La Food and Drug Administration (FDA) ha advertido del riesgo de insuficiencia cardiaca (IC) con saxagliptina, tras conocerse los resultados del estudio SAVOR-TIMI 53 que mostraba un aumento inesperado en la variable secundaria hospitalización por insuficiencia cardiaca en los pacientes tratados con dicho fármaco (Hazard ratio = 1,27; 95% intervalo de confianza 1,07 a 1,51, p = 0,007). Este resultado ha generado gran controversia entre la comunidad científica y se han propuesto una variedad de explicaciones para tratar de entenderlo. El principal interrogante que está en el aire consiste en valorar si considerarlo real o bien si se debe a puro azar, lo que conocemos con el nombre de error tipo 1 (falso positivo). En este comentario haremos mención a dos aspectos metodológicos relevantes que deben tenerse en cuenta para tratar de aclarar esta controversia, la “multiplicidad” y la “replicación”.

La “multiplicidad” representa un reto importante al interpretar criterios de valoración secundarios en los ensayos clínicos porque aumenta la probabilidad de un resultado falso positivo o error de tipo 1. Consiste en el aumento de dicho error cuando se realizan múltiples contrastes de hipótesis, porque existen varias variables principales y/o secundarias. Se trata además de un problema frecuente porque raro es el estudio que no tiene varias variables co-primarias o varias secundarias.
Una de las maneras más empleada de “corregir” la multiplicidad, es decir de limitar la probabilidad de azar es la corrección de Bonferroni, que consiste en ajustar el valor de alfa (α) para el número variables secundarias. Es tan sencillo como dividir α por el número de variables (o hipótesis) para luego “tomar un decisión” en el contraste. Debe señalarse no obstante, que este método ha recibido algunas críticas dado que, como se ha referido más arriba, reduce el error tipo 1 pero a expensas de aumentar el error tipo 2, esto es, de hacernos no considerar efectos que podrían ser relevantes. Se han propuesto alternativas, aunque esto escapa al objetivo del presente comentario.
En el estudio SAVOR-TIMI 53, como señala Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662), se podría haber cometido un error tipo 1 dado que los autores inicialmente planearon analizar un total de seis variables secundarias como se especifica en el documento publicado (Scirica B.M., et al. Am. Heart J. 162 (5) (2011) 818–825) del diseño del estudio y sin embargo, cuando presentan los resultados definitivos (Scirica B.M., et al. N. Engl. J. Med. 369 (14) (2013) 1317–1326) presentan diez variables secundarias. Esto significa que se produjo una “desviación” del plan estadístico previsto a priori ya que se incrementó el número de hipótesis. Además los autores, en otro manuscrito (Scirica B.M., et al. Circulation 130 (2014) 1579–1588) analizan por separado el riesgo de IC y saxagliptina en el cual realizan un ajuste por el método de Bonferroni, pero para seis variables secundarias, como inicialmente estaba previsto, produciéndose por lo tanto otra imprecisión.
Esta observación motivó una carta en la cual explicamos nuestra postura y realizamos un análisis pos hoc para comparaciones múltiples, ajuste por Bonferroni, pero ajustando por las diez variables secundarias que se analizaron finalmente.
En particular, los autores llevaron a cabo un ajuste de Bonferroni teniendo en cuenta seis variables secundarias, proporcionando un umbral (α) de 0,0083. Las seis variables secundarias "predefinidas" eran: infarto de miocardio no fatal, accidente cerebrovascular no fatal, angina inestable que requiere hospitalización, insuficiencia cardíaca que requiere hospitalización, revascularización coronaria que requiere hospitalización y muerte cardiovascular. Dado que el valor p obtenido con el modelo multivariable al evaluar la relación entre la saxagliptina y la IC fue inferior al umbral α ajustado por  Bonferroni (es decir, 0,007 inferior a 0,0083), los autores confirman una asociación entre ambas variables y afirman que es probable que los resultados sean ciertos o válidos.
Sin embargo, finalmente fueron evaluadas diez variables secundarias (las citadas más arriba  y muerte por cualquier causa, elevación del nivel de creatinina al doble/ inicio de diálisis/trasplante renal/creatinina mayor de 6,0mg/dl, hospitalización por hipoglucemia y el compuesto de muerte cardiovascular, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable, IC  o revascularización coronaria), como afirma el propio Pocock (J Am Coll Cardiol. 66 (2015) 2648–2662). 
En consecuencia, hemos considerado conveniente calcular el umbral α por el mismo método elegido por los autores (Bonferroni) pero para diez variables secundarias obteniéndose un valor de 0,005. Como el valor de p para el riesgo de ingreso por insuficiencia cardíaca era de 0,007, por lo tanto, está por encima de 0,005, y no se puede rechazar la hipótesis nula, es decir, que consideramos que es plausible que el efecto observado se deba puramente al azar (“play of chance”).

 Ana María Cebrián Cuenca.

Cebrián-Cuenca AM, Orozco-Beltrán D, Navarro-Pérez J, Franch-Nadal J, Núñez-Villota J, Consuegra-Sánchez L. Saxagliptin and risk of heart failure hospitalization: Concern or miscalculation? International Journal of Cardiology 220 (2016) 573–574

Scirica BM, Bhatt DL, Braunwald E, Steg PG, Davidson J, Hirshberg B, Ohman P, Frederich R, Wiviott SD, Hoffman EB, Cavender MA, Udell JA, Desai NR, Mozenson O, McGuire DK, Ray KK, Leiter LA, Raz I; the SAVOR-TIMI 53 Steering Committee and Investigators.Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus. N Engl J Med. 2013 Sep 2.