domingo, 14 de enero de 2018

A vueltas con el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2 y la medición de la arteriosclerosis subclínica.

A vueltas con el riesgo cardiovascular del paciente con diabetes tipo 2 y la medición de la arteriosclerosis subclínica.

La diabetes tipo 2 (DM2) y el síndrome metabólico (Smet) confieren un riesgo cardiovascular (RCV) aumentado habida cuenta que existe una arteriosclerosis precoz y acelerada que se inició años antes del diagnóstico. Todo ello predispone a una arteriosclerosis subclínica (ASub) y mayor  riesgo de enfermedad coronaria (ECC) y de enfermedad cardiovascular arteriosclerótica (ECV).
Por todo ello y desde los trabajos de Haffner et al se ha considerado a la DM2 como un “equivalente coronario” y así está recogido en muchas Guías de Práctica Clínica (GPC), que consideran al paciente con DM2 como tributario de prevención secundaria y de ahí que pudiera ser innecesario aplicar tablas de RCV.
Sin embargo, el paciente con DM2 es un paciente poco homogéneo, existe una gran heterogeneidad en cuanto al riesgo de ECV y de ECC.
Hoy traemos aquí un estudio que plantea utilizar la evaluación del calcio arterial coronario (CAC) como método de identificar a los individuos que presentando DM2 o Smet tienen mayor riesgo de  ECV y de ECC.
En este estudio el CAC se midió mediante una tomografía computarizada (TC) sin contraste y es un método admitido para evaluar la arteriosclerosis subclínica. Estudios previos han mostrado que este marcador podría ser mejor que otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) utilizados en las ecuaciones de riesgo a la hora  de determinar el  RCV en individuos asintomáticos y que ayudaría de alguna manera a apurar más éste, a hacerlo más sensible. La puntuación del CAC se dividió en 4 grupos según la puntuación fuera de más baja  a más alta,  0, de 1–99, de 100–399, y  ≥400.
Este estudio trata de valorar las diferencias en el pronóstico de los casos incidentes de  ECV y de ECC de la cohorte Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) utilizando la puntuación aportada por la CAC en pacientes con DM2 y/o Smet . 
La MESA es una cohorte prospectiva de 6.814 varones y mujeres de entre 45-84 años sin antecedentes de ECV que incluye 4 tipos de razas y que han sido captados de 6 comunidades de EEUU entre julio del 2000 y agosto del 2002.
El seguimiento se hizo en cada participante desde el inicio hasta que se le diagnóstico el primer caso incidente de  ECV, de ECC, de muerte  o fue causa de pérdida en el seguimiento. La finalización del seguimiento se hizo en diciembre del 2013.
Se aplicó una metodología estadística basada en modelos de regresión aleatorios proporcionales Cox y se estimaron los hazard ratios (HR). Se compararon las características de la curva con la mejoría en la reclasificación del riesgo según la puntuación del  CAC añadida a la ecuación de RCV de  Framingham, según raza y estatus socioeconómico. Se introdujeron en el análisis los episodios de  ECV, infarto agudo de miocardio (IAM), paro cardíaco resucitado, y muerte cardiovascular (MCV).
De los 6.814 individuos del MESA, 6.751 completaron el seguimiento de los FRCV y se incluyeron en el análisis (edad media 62,2±10,2 años, y 47,2% varones). De éstos 881 (13%) tenían DM2, 1.738 (25,7%) cumplían criterios de Smet  y 4.132 (61,2%) ninguna condición.
Tras 11,1 años de seguimiento 84 individuos con DM2 tuvieron  ECC (135 con ECV) y 115 ECC en los Smet (175 con ECV),  y 157 en el grupo sin condición (250 con ECV). Según esta evaluación la puntuación mediante el CAC en un modelo multivariable estuvo asociada de manera independiente con el ECC, tanto en los pacientes con DM2 HR 1,30 (IC 95% 1,19-1,43), en los Smet HR, 1,30 (IC 95% 1,20-1,41), como en aquellos sin ninguna condición HR 1,37 (IC 95% 1,27-1,47). 
En el pronóstico de la ECC al añadir la puntuación del CAC mejoró la clasificación del riesgo en un
0,23 (IC 95% 0,10-0,37) en aquellos con DM2, de 0,22 (IC 95% 0,09-0,35) en aquellos con Smet y de 0,25 (IC 95% 0,15-0,35) en aquellos sin ninguna condición. En este sentido, presentar una puntuación de CAC de 0 significó tener un bajo RCV independiente de la duración de la DM2, utilización de insulina o del control glucémico; lo que es muy importante, pues ayuda a reclasificar el RCV del paciente con DM2 durante los 10 años siguientes.
Con todo siendo un buen método, siendo la prevención primaria un aspecto básicamente de eficiencia (coste-eficacia) la aplicación de este método costoso, en opinión de este bloguero, haría cambiar los criterios.

Malik S, Zhao Y, Budoff M, Nasir K, Blumenthal RS, Bertoni AG, Wong ND. Coronary Artery Calcium Score for Long-term Risk Classification in Individuals With Type 2 Diabetes and Metabolic Syndrome From the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. JAMA Cardiol. 2017 Dec 1;2(12):1332-1340. doi: 10.1001/jamacardio.2017.4191.



viernes, 12 de enero de 2018

La utilización de estatinas en las personas mayores

La utilización de estatinas en las personas mayores

El tema de las estatinas en las personas mayores es aun controvertido, aunque existan recomendaciones con niveles de evidencia en las principales Guías de Práctica Clínica, pues las evidencias no son abundantes más allá de los 75 años de edad. Por ello, es un tema que vamos tratando a medida que salen más evidencias.
El estudio más importante y específicamente diseñado a este efecto en prevención primaria fue el estudio PROSPER que incluía personas mayores de 82 años al inicio del mismo. En éste el 44% ya tenían antecedentes de enfermedad cardiovascular (ECV) y el analisis del subgrupo en prevención primaria no mostró unas reducciones significativas en eventos cardiovasculares (EsCV) en el grupo de la pravastatina frente al placebo hazard ratio (HR) 0,94 (IC 95% 0,77–1,15). Tampoco se encontró una reducción significativa en la mortalidad por cualquier causa (MCC) HR 0,97 (IC 95% 0,83–1,14, p  0,74).
A su vez en un subgrupo (5.695 pacientes) del estudio JUPITER (Justification for the Use of statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating rosuvastatin) en mayores de 70 años se encontraron beneficios en los accidentes vásculocerebrales (AVC) pero no en la MCC en los que utilizaban estatinas.
En un metaanálisis al respecto de Savarese G, et al sobre 8 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) de prevención primaria y 24.674 individuos mayores de 65 años (media de 73 años) no se encontró beneficios en la mortalidad a los 3,5 años de seguimiento, el riesgo relativo (RR) fue de 0,94 (IC 95% 0,86–1,04, p  0,21)) pero sí una significativa reducción en el riesgo de infarto de miocardio (IAM) RR 0,61 (IC 95% 0,43–0,85, p 0,003) y de AVC RR 0,76 (IC 95% 0,63–0,93, p  0,006).
El estudio de Alperovitch A et al sobre una cohorte prospectiva de 7484 individuos con una edad media de 74 años y durante 9 años mostró como aquellos que tomaban una medicación hipolipemiante (estatinas y fibratos) tenían un menor riesgo de AVC, HR 0,66 (IC 95% 0,49–0,90) pero no en EsCA.
Por ello, no está demás comentar un estudio reciente que evalúa la relación entre la utilización de las estatinas en prevención primaria en individuos mayores de 70 años, en especial en aquellos mayores de 75 años (análisis del subgrupo) en el riesgo de EsCV y de muerte. 
Se trata de un estudio prospectivo sobre 7.213 individuos de ≥70 años sin historia de ECV del Physicians’ Health Study. Para ello se utilizó una metodología estadística mediante puntuación multivariable en la utilización de estatinas en un emparejamiento 1/1 con el fin de minimizar los sesgos por indicación.
La edad media de los integrantes fue de 77 (70-102) años con un seguimiento de 7 años. Los individuos sin estatinas se aparejaron en un 1,130 con los que si utilizaron estos fármacos.
Los que estaban tratados con estatinas mostraron un 18% menor riesgo de MCC  HR 0,82 (IC 95% 0,69–0,98) y un menor riesgo pero no significativo de ECVS HR 0,86 (IC 95% 0,70–1,06) y de AVC HR 0,70 (IC 95% 0,45–1,09). Estos resultados no cambiaron según subgrupos etarios, fueran entre 70-76 años o mayores de esta edad, o por el estatus funcional.
Se sugirió que los mayores de 76 años no se beneficiaron de las estatinas en la mortalidad HR 1,14 (IC 95% 0,89–1,47), en comparación con el estrato de  70–76 años, que su  HR era de 0,83 (IC 95% 0,61–1,11), sin embargo, hacen notar que los intervalos de confianza de los dos grupos se superponen lo que sugiere que no existen diferencias.
Los tratados con estatinas con un colesterol total más elevado tuvieron paradójicamente menos ESCV que los que no las utilizaban HR 0,68 (IC 95% 0,50–0,94) y HR 1,43 (IC 95% 0,99–2,07), respectivamente. Este aparente efecto paradójico podría deberse, señalan, con la coexistencia de enfermedades oncológicas o situaciones de fragilidad avanzada que reducen el colesterol al tiempo que aumentan la mortalidad. Estudios en ancianos han mostrado (Dumurgier J et al) como la funcionalidad (velocidad de la marcha) está asociada al incremento de muerte y de ECV, HR 2,92 (IC 95% 1,46- 5,84).
Concluyen que la utilización de estatinas se asocia con un menor y significativo riesgo de mortalidad en las personas mayores de ≥70 años y un  no significativo menor riesgo de EsCV. Estos resultados al parecer no cambian en mayores de 76 años o según su situación funcional. Por contra en aquellos tratados con estatinas tener el colesterol más elevado pudiera ser beneficioso.
La ventaja de este estudio frente al PROSPER o el  JUPITER es que en aquellos aun siendo de prevención primaria tuvieron al menos un FRCV (PROSPER) o un factor de inflamación sistémica como la proteína C reactiva (JUPITER).

Orkaby AR, Gaziano JM, Djousse L, Driver JA.  Statins for Primary Prevention of Cardiovascular Events and Mortality in Older Men. J Am Geriatr Soc. 2017 Nov;65(11):2362-2368. doi: 10.1111/jgs.14993. Epub 2017 Sep 11.

Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360(9346): 1623–30.

Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. New Engl J Med 2008;359:2195–2207.

Savarese G, Gotto AM Jr, Paolillo S et al. Benefits of statins in elderly subjects without established cardiovascular disease: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2013;62:2090–2099.

Alperovitch A, Kurth T, Bertrand M et al. Primary prevention with lipid lowering drugs and long term risk of vascular events in older people: Population based cohort study. BMJ 2015;350:h2335.

Dumurgier J, Elbaz A, Ducimetiere P et al. Slow walking speed and cardiovascular
death in well functioning older adults: Prospective cohort study. BMJ 2009;339:b4460.









domingo, 7 de enero de 2018

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Desde hace algún tiempo hemos comentado de pasada a los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). Unos anticuerpos monoclonales que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados.
Nos hicimos eco de ellos cuando la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el alirocumab y tras ello el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), lo recomendó en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta. Previamente había sido aprobado el evolocumab por esta misma agencia.
El estudio dedicado al bococizumab fue detenido precozmente debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes, escaso número de eventos cardiovasculares (EcCV) y otras consideraciones..
No hace mucho la nueva entrega de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del 
 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV.
Además en los Standards of Medical Care del American Diabetes Association de este año plantea (S93) la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de EcCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c. Esta asociación tiene un rango de  reducciones del LDL-c entre el 36-59%. Y todo ello basado en buena medida en el estudio FOURIER (59% a las 48 semanas)..
Hoy hablamos de este estudio.
El tratamiento intensivo de la dislipemia diabética es un objetivo para disminuir la  morbimortalidad por esta patología, para ello se utilizan estatinas de alta intensidad tanto en pacientes con DM2 como no, con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa. El FOURIER intenta evaluar la eficacia del evolocumab en pacientes con o sin DM2 así como el perfil de seguridad con respecto a la glucemia y la posibilidad del desarrollo de nuevos casos de DM2. 
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 27.564 pacientes con ECV en tratamiento con estatinas en el que plantean dos brazos (evolocumab 140 mg cada dos semanas, o 420 mg una vez al mes) frente a placebo, durante un seguimiento de 2,2 años. En este análisis se investigó el efecto del evolocumab sobre los EcCV según la situación de DM al inicio del ECA, un HbA1c superior a 6,5% (48 mmol/mo) o glucemia basal en ayunas (GBA) superior a 7,0 mmol/l.
El objetivo primario estuvo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), ingreso por angina inestable o revascularización cardíaca. El objetivo secundario se compuso de MCV, IAM o AVC.
También se evaluó el efecto del evolocumab sobre la glucemia y el riesgo de aparición de DM en pacientes sin DM al inicio. En un posterior análisis se evaluó la glucemia y el riesgo de DM en pacientes con rango de prediabetes.
Al inicio del ECA 11.031 (40%) presentaban DM y 16.553 (60%) no, de los cuales 10.344 estaban en rango de prediabetes y 6.196 en normoglucemia). En el tiempo estudiado, el evolocumab redujo significativamente los objetivos CV en pacientes con o sin DM al inicio. En el objetivo compuesto primario los hazard ratios (HR) fueron de 0,83 (IC 95% 0,75–0,93; p=0,0008)  en pacientes con DM y de HR 0,87 (IC 95% 0,79–0,96; p=0,0052) en aquellos sin DM  (p interación = 0,60).
En el objetivo secundario el HR fue de HR 0,82 (IC 95% 0,72–0,93; p=0,0021) en pacientes con DM y de HR 0,78 (IC 95% 0,69–0,89; p=0,0002) en aquellos sin DM (p interación =0,65).
En cuanto a la DM el evolocumab no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM en aquellos sin DM al inicio, HR 1,05 (IC 95% 0,94–1,17), incluyendo a aquellos con rango de prediabetes HR 1,00 (IC 95% 0,89–1,13). Los niveles de HbA1c y de GBA fueron similares entre ambos grupos.
En cuanto a los efectos adversos en los pacientes con DM la proporción fue de 78,5% (4327 de 5513 pacientes) en el gurpo del evolocumab y de 78,3% (4307 de 5502 pacientes) del placebo.
Las conclusiones del FOURIER es que la inhibición del PCSK9 por el evolocumab reduce de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2. Al tiempo que el evolocumab no incrementa el riesgo de nuevos casos de DM ni empeora la glucemia.
Hoy por hoy es el más importante estudio sobre los fármacos inhibidores de los PCSK9 que demuestra objetivos finales a nivel CV, y en la aparición de nuevos casos de DM, unos resultados en términos de reducción del riesgo relativo y absoluto especialmente interesantes. 
En el paciente con DM dado su mayor RCV (hubo un 50% más EcCV en los pacientes con DM2) tuvo una mayor reducción del riesgo absoluto (50%) con este tipo de tratamientos. El número necesario a tratar (NNT) con evolocumab durante 3 años para prevenir un objetivo primario fue de 62 pacientes sin DM2, pero solo de 37 en aquellos con DM2.
En el tiempo analizado (2,2 años, corto) el evolocumab en pacientes con o sin DM es eficaz y seguro (no afecta a la glucemia ni al peso) en la reducción de los EcCV.
Por otro lado, este estudio muestra como no existe una relación entre la reducción de las LDL-c y la glucemia o el riesgo de DM, como así se ha había sugerido.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

jueves, 4 de enero de 2018

Efectos de sotagliflozina añadida a insulina en pacientes con diabetes tipo 1.

Efectos de sotagliflozina añadida a insulina en pacientes con diabetes tipo 1.
Comentario de  Ana María Cebrián Cuenca.

En este artículo recientemente publicado en New England Journal of Medicine se evalúa la seguridad y la eficacia de un inhibidor de los cotransportadores de sodio-glucosa 1 y 2 (SGLT-1-2), en concreto sotagliflozina, añadido a insulina en el manejo de la diabetes tipo 1 (DM1)
Se trata de un ensayo doble ciego, realizado en 133 centros en todo el mundo, donde se asignaron al azar 1.402 pacientes con DM1 en  tratamiento con cualquier terapia de insulina (bomba o inyecciones) a recibir sotagliflozina (400 mg al día) o placebo durante 24 semanas. El objetivo primario fue  evaluar nivel de hemoglobina glucosilada (HbA1c) menor al 7,0% en la semana 24, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética. Los objetivos secundarios incluyeron el cambio en el nivel de HbA1c, el peso, la presión arterial sistólica (PAS) y la dosis media diaria de insulina.
Los resultados muestran que una proporción significativamente mayor de pacientes en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo alcanzó el objetivo primario (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). Respecto a los objetivos secundarios, también muestran beneficio de forma significativa a favor del grupo que recibió sotagliflozina respecto del grupo placebo: el cambio medio de la HbA1c (diferencia, -0,46 %), peso (-2,98 kg), PAS (-3,5 mm Hg), y la dosis diaria media en bolo de insulina (-2,8 unidades al día) (p ≤0,002 para todas las comparaciones). La tasa de hipoglucemia grave fue similar en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 2,4% [17], respectivamente). La tasa de hipoglucemia documentada con un nivel de glucosa en sangre de ≤ 55 mg por decilitro fue significativamente menor en el grupo de sotagliflozina que en el grupo placebo. La tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo (3,0% [21 pacientes] y 0,6% [4], respectivamente).
Concluyen en este trabajo que en pacientes con DM1 en tratamiento con insulina, la proporción pacientes que alcanzaron un nivel de  inferior a 7,0% sin hipoglucemia grave o cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo que recibió sotagliflozina que en el grupo placebo. Sin embargo, la tasa de cetoacidosis diabética fue mayor en el grupo de sotagliflozina.
La pregunta que cabe hacernos es si realmente tendremos en breve una alternativa de tratamiento más que ofrecer  a los pacientes con DM1 además de insulina.


Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


*El estudio de Garg SK et al, al ser presentado en la última reunión del EASD en Lisboa, fue comentado brevemente en:
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/09/easd-lisboa-2007-los-inhibidores-sglt-2.html



domingo, 31 de diciembre de 2017

Recomendaciones para el cuidado del pie diabético. Una Guía de Práctica Clínica de la International Diabetes Federation

Recomendaciones para el cuidado del pie diabético. Una Guía de Práctica Clínica de la International Diabetes Federation

En la última reunión de la International Diabetes Federation (IDF) en Abu Dhabi  se han presentado un documento (70 páginas) con las últimas recomendaciones de este organismo para el cuidado y manejo del pie diabético (PD). Unas recomendaciones actualizadas con las que clarificar este tema y ayudar con ello a los profesionales sanitarios que se ocupan de los pacientes con DM2, especialmente a los médicos del primer nivel; habida cuenta que el 80% de los casos de PD son detectados y atendidos en el primer nivel.
El PD es una entidad clínica, una complicación final del paciente con diabetes (DM), producida inicialmente por la neuropatía periférica y la enfermedad arterial periférica que son causa subyacente  de ulceras diabéticas (UD) e infección que pueden conducir a la amputación de la extremidad. Su prevalencia en general va del 1% en Europa y Norte América a más del 11% en los países de África.
Las recomendaciones de la IDF intentan simplificar y hacer más fácil el abordaje de esta patología. Como principales objetivos tienen la promover la detección precoz del PD y la intervención precoz y adecuada para prevenir la UD y evitar las amputaciones. En este sentido hace hincapié en la remisión sin demora, cuando exista el criterio adecuado, a otro nivel asistencial;  y por otro lado, en la educación del paciente que evite o retrase la UD. Concretamente se propone actuar precozmente sobre las categorías de riesgo 1º y 2º evitando las UD con las llegar a la categoría de alto riesgo o 3º; pues en este nivel cuando se produce el 80% de coste del PD. En dichos niveles se encontraría el espacio temporal entre la detección de la neuropatía y el desarrollo de un UD posterior. En este sentido, la atención precoz con evaluación del PD, educación (cuidado del pie diario) y la atención multidisciplinar puede reducir las complicaciones y amputaciones del PD en más de un 85%.
Estas recomendaciones están basadas en las evidencias publicadas hasta la fecha y  no están dirigidas solo a sanitarios especializados en el cuidado del PD, sino a todos los profesionales que se encuentran en contacto con estos pacientes, sean enfermeras, educadores en diabetología, y a los mismos pacientes y sus familias.
Existe una versión reducida de esta obra de solo dos hojas, la “Diabetes Foot Screening Pocket Chart”, para los profesionales del primer nivel (médicos, enfermeras, dietistas…).
No es mala idea la propuesta de que en nuestras apretadas consultas realizáramos exámenes de los pies  de únicamente 3 minutos, en las que se "mire" (características de la piel, atrofias, callos, deformaciones..), "toque" (tiempo de llenado capilar, temperatura, edemas…) y "palpe" (pulsos...) el pie al  mismo tiempo que se interroga al paciente. Unas medidas sencillas que permiten valorar el riesgo (red flags) de UD. 
La valoración neuropática, además, con el test de monofilamento y /o el Ipswich Touch test son necesarias periódicamente y en el caso que se precise.
Un documento agradable, bien editado y de fácil consulta.

*International Diabetes Federation Congress  2017.  December 6, 2017; Abu Dhabi, United Arab Emirates. Abstract 252, Abstract 253, Abstract 254

*International Diabetes Federation. Clinical Practice Recommendation on the Diabetic Foot: A guide for health care professionals : International Diabetes Federation, 2017.


miércoles, 27 de diciembre de 2017

Evolución de los pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del cuarto año de seguimiento.

Evolución de los pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del cuarto año de seguimiento.

Cada año sacamos alguna conclusión del seguimiento de nuestra cohorte del PREDAPS (Estudio de Cohortes en Atención Primaria sobre la evolución de sujetos con prediabetes), en éste caso antes de finalizar este año, comentamos la evolución del 4º año.
Como sabemos es uno de los estudios principales de la redGDPS que iniciado en el 2012 tiene el objetivo de determinar la incidencia de diabetes tipo 2 (DM2) en individuos con prediabetes –PRED- y de identificar en este grupo de riesgo aquellos factores asociados al desarrollo de la enfermedad y de sus complicaciones. Con evaluaciones anuales, se sigue y analiza  a una cohorte inicial de 2022 individuos (48,6 % varones, de 30-74 años al inicio), 1184 con PRED (tres grupos, según las distintas definiciones y combinaciones de éstas)  y una cohorte control de 838 personas sin alteraciones del metabolismo glucémico (un solo grupo). Este seguimiento anual se realiza desde la Atención Primaria(AP) por 125 médicos de familia de España.
De cada una de las personas estudiadas se analizaron variables socio-demográficas, educacionales, familiares, antecedentes de DM2,  antropométricas, y analíticas. Además se determinaron los  tratamientos farmacológicos, los hábitos dietéticos, la actividad física, los hábitos tóxicos,….
Como no podía ser de otra manera,  cada año se introdujeron algunas variables con las que estudiar algún aspecto específico concomitante o asociado a dicha evolución (síndrome metabólico, criterios diagnósticos de PRE, los factores de riesgo cardiovascular –FRCV-, la enfermedad periodontal, social…).
Hoy valoramos los resultados del 4º año de seguimiento (2016) en ambas cohortes estudiadas. En esta evaluación se determinó las tasas de incidencia de DM2, y de los eventos cardiovasculares (ECV) en cada una de las cohortes. A su vez se determinó el porcentaje de individuos que revertieron sus cifras de glucemia. Dentro de los individuos con PRE se determinó la asociación  de los diversos factores de la etapa basal y la incidencia de DM2 en dicho momento, determinando el riesgo aleatorio en forma de  hazard ratios (HR) según un modelo estadístico de regresión de Cox.
Según éste, de 1548 individuos evaluados en el 4º año (76,6% de los iniciales), 657 fueron de la cohorte sin alteraciones del metabolismo de los Hidratos de carbono (HC) y 891 de la cohorte con PRE. En la cohorte de PRE tanto el hábito tabáquico, consumo de alcohol, como el porcentaje de individuos que desayunan de manera incompleta o que no desayunan había disminuido con respecto a la etapa basal.
En este  período la incidencia de DM2 fue de 0,4 casos por cada 100 individuos y año en la cohorte sin alteraciones de los HC y de 4,4 casos por 100 individuos y año en la cohorte con PRE. En sentido contrario, un 17,5% de las personas con PRE al inicio revertieron esta condición a normoglucemia. Con respecto a los ECV la incidencia fue de 0,6 casos por cada 100 individuos y año en el grupo sin alteraciones de los HC y de 0,9 por 100 individuos y año en la cohorte de PRE.
El valor de glucemia basal (GB) media en ayunas y de la HbA1c aumentaron en la cohorte sin alteraciones de los HC, al tiempo que el incremento se produjo en la HbA1c en la cohorte de PRE manteniéndose la GB. En ambos grupos tanto el colesterol total como las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-c) se redujeron.
Los factores de riesgo de presentar DM2 detectados en los individuos con PRE fueron, tener antecedentes familiares de DM2 (HR 1,39), presencia de dos criterios de PRE (GB y HbA1c) (HR 4,29), hipertensión arterial (HTA)(HR 1,46), niveles bajos de lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) (HR 1,5), obesidad abdominal (HR 1,94) y la ausencia de ingesta diaria de frutas (1,61).
En esta evaluación se refuerza la idea de que la PRE es un estado de riesgo de presentar la DM2 y en menor proporción de ECV. Son varios los factores de riesgo que influyen la propensión de los sujetos con PRE de debutar con DM2.

-Giráldez-García C, Gómez M del, Suárez D, Gabriel Sánchez L, Mur T,  Pujol R  et al, en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del cuarto año de seguimiento. Diabetes Práctica 2017;08(02):49-96. doi: 10.26322/2013.7923.1500971150.06

-Giráldez-García C, Paniagua F, Sanz G, Alonso M, Colás R, Ortega FJ, et al, en nombre del Grupo de Estudio PREDADS*. Evolución de pacientes con prediabetes en Atención Primaria de Salud (PREDAPS): resultados del tercer año de seguimiento. Diabetes Práctica 2016;07(02):57-112.

domingo, 24 de diciembre de 2017

Decálogo para reducir la inercia terapéutica de la Sociedad Española de Arteriosclerosis

Decálogo para reducir la inercia terapéutica de la Sociedad Española de Arteriosclerosis

Hoy traemos aquí un documento en español, sobre la inercia terapéutica (IT) realizado por la Sociedad Española de Arteriosclerosis. Sobre este tema hemos hablado en otras ocasiones por ello no está de más comentar una revisión que a la vez da recomendaciones útiles para reducir este problema.
La IT no sería más que el retraso o el fallo en iniciar o añadir un tratamiento a un enfermo cuando éste no ha alcanzado el objetivo terapéutico fijado.  Puede dividirse en la falta en la prescripción de los fármacos necesarios o en la ausencia del control de la patología o factor de riesgo implicado.
Los factores que influyen en la IT pueden depender del propio sanitario como de la organización asistencial (macro y mesogestión), como del propio paciente. Las consecuencias pueden determinarse en forma de resultados de salud y de costes económicos. Dentro de los resultados en salud tenemos los derivados de la inacción en el control y la prescripción de medicamentos. Y dentro de ello los costes económicos derivados de la morbimortalidad potencialmente evitable. La IT se representa como el porcentaje de los pacientes a los que no se les ha cambiado el tratamiento (dosis o nuevos fármacos) del total de pacientes que no han alcanzado los objetivos terapéuticos previamente fijados.
Para reducirla recomiendan aplicar 10 medidas 

1.- Promover la formación continuada.- cursos, reuniones científicas, formación on line..
2.- Marcar claramente los objetivos terapéuticos. Consensuar unos objetivos terapéuticos facilita la evaluación y clarifica las actuaciones de los profesionales. Sin embargo, en diabetes (DM) la individualización de los objetivos glucémicos distorsionaría esta pretensión.
3.- Establecer auditorías.- El establecimiento de indicadores específicos y validados y una evaluación periódica motivaría por mecanismo feed-back a prevenir las IT. En este sentido, la realización de autoevaluaciones periódicas de la práctica clínica (self-audit) podría ser un método en la mejora continuada de la calidad.
4.-Implantar la historia clínica informatizada con alertas.- La historia clínica informatizada al margen de sus múltiples ventajas, si está bien diseñada, permita recordar, alentar, instar a  tomar decisiones basada en la evidencia científica (EC).
5.- Incentivar la investigación en este campo.- 
6.- Divulgar las guías de práctica clínica.- recomendaciones y algoritmos de decisión y tratamiento basadas en la EC ayudan a evitar la IT.
7.- Crear incentivos motivadores.- no solo la motivación trascendente (el trabajo bien hecho, al altruismo) es motivador del médico, si no otra motivación no trascendente más pecuniaria según objetivos alcanzados puede ser útil en este aspecto. Sin embargo, éstos no siempre tienen por qué ser directamente económicos si no que influyan en la organización o  la calidad de la atención (sustituciones, medios técnicos, ayudas para asistencia a jornadas…)
8.- Organizar la asistencia.-  la presión asistencial, expresión directa de la demanda asistencial, puede ser modulada por la gestión de la misma, sea a nivel meso, del centro sanitario, o micro, directamente con habilidades del profesional y la delegación de funciones (enfermería).
9.- Mejorar la relación médico-paciente.- parte de la organización de la consulta es la relación del sanitario con el paciente, el tiempo dedicado, las revisitas, la formación del pacientes y la capacitación de éste (empowerment) con la que auto-responsabilizarse de su enfermedad.
10.- Implicar a otros agentes sanitarios. La delegación de funciones, el compartir la asistencia del paciente con enfermería u otros especialistas ayuda o dificulta alcanzar el objetivo en la reducción de la IT. La educación sanitaria del paciente ayuda al cumplimiento terapéutico y previene la IT.

Blasco M, Pérez-Martínez P, Lahoz C. Decalogue of the Spanish Society of Arteriosclerosis to reduce therapeutic inertia. Clin Investig Arterioscler. 2017 Sep - Oct;29(5):218-223. doi: 10.1016/j.arteri.2017.06.003. Epub 2017 Aug 26. [Article in English, Spanish]

jueves, 21 de diciembre de 2017

¿La individualización es mejor que la terapia intensiva en DM2?

¿La individualización es mejor que la terapia intensiva en DM2?. Por Enrique Carretero Anibarro

Sobre la individualización del tratamiento y de los objetivos terapéuticos ya hemos hablado en post previos.También hemos comentado aspectos de la desintensificación del tratamiento antidiabético. 
La realidad es que el sobretratamiento aumenta la morbimortalidad en el paciente con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) como consecuencia de la intensificación y/o de los efectos secundarios de los fármacos utilizados para alcanzar esos objetivos tan estrictos. Este hecho se demostró en el estudio ACCORD  (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) en el que en el grupo del control estricto de la HbA1c inferior a 6%, se aumentó la mortalidad. En los estudios ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and DiamicronModified Release Controlled Evaluation) y el VADT (Veterans  Affairs Diabetes Trial) se mostró que el control glucémico intensivo no mejoraba el riesgo cardiovascular (RCV) en pacientes con DM2.
La personalización  del tratamiento adecuándose a las características del paciente, tanto en objetivos como en cantidad y tipo de fármacos debería ser una prioridad.  Estas evidencias han sido recogidas por las distintas Guías de Práctica Clínica (GPC). Ya en 2012 la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) publicaron una declaración de consenso recomendando individualizar los objetivos terapéuticos dependiendo de la edad del paciente, sus comorbilidades, complicaciones y tiempo de duración de la diabetes. 
El estudio que hoy comentamos aporta evidencias respecto a coste-efectividad y calidad de vida que respaldan esta tendencia. Individualizar los objetivos glucémicos puede presentar mejor perfil coste-efectivo que generalizar a todos los pacientes un estricto objetivo de HbA1c inferior a 7%. De hecho, en EEUU tratar a un paciente DM2 individualizando los objetivos glucémicos podría suponer un ahorro de 13.000 $ a lo largo de toda su vida. Y todo ello sin perder la perspectiva de que el paciente ganará en calidad de vida al disminuir el número de medicamentos y la posibilidad de hipoglucemias.
Es infrecuente que los ensayos clínicos aleatorios (ECA) contemplen aspectos como la calidad de vida o la desintensificación terapéutica así que este análisis ayuda a entender los beneficios de buscar nuevos objetivos sin limitarse solo al control glucémico.
Los investigadores tomaron como referencia 569 pacientes con DM2 mayores de 30 años de la Nationa lHealth and Nutrition Examination Survey (NHANES), que es una encuesta de salud  americana encargada de proporcionar información estadística actualizada sobre la cantidad, distribución y efectos de las enfermedades y discapacidades en Estados Unidos.
La edad media fue de 61años estando representados al 50% ambos sexos, el 36% habían sufrido alguna complicación relacionada con la DM2, el 42% presentaba una puntuación alta en el Índice de  comorbilidad de Charlson (el índice de comorbilidad de Charlson inicialmente adaptado para evaluar la mortalidad a un año, se adaptó finalmente para calcular la supervivencia a los 10 años, en función de la edad  y de las comorbilidades).
Los investigadores introdujeron datos en un modelo de simulación  para comparar el coste-efectividad de las dos estrategias terapéuticas:
-En la estrategia tratamiento intensivo uniforme todos los pacientes recibieron tratamientos recomendados por la Guía de la ADA, marcando el objetivo HbA1c inferior a  7%.
-En la estrategia individualización terapéutica los objetivos eran HbA1c inferior a  7%, ó dependiendo de su edad, comorbilidades, complicaciones y años de duración de la DM2; marcaron objetivos más estrictos, inferior a 6,5% o más laxos, inferior a  8%.
Siguiendo este modelo se realizaron 2500 simulaciones para cada paciente. Los fármacos empleados fueron metformina, sulfonilureas, glitazonas, inhibidor de dipeptidil peptidasa-4 (DDP-4), agonista de péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), insulina basal y bolo. Los inhibidores de co-transportador2 de sodio-glucosa (SGLT-2) no fueron incluidos. Los fármacos más utilizados fueron metformina (51%), sulfonilureas (33%), e insulina (18%).
Los pacientes que no alcanzaban el objetivo de HbA1c con metformina se añadía o sulfonilurea (40,6%), glitazona (13,4%), inhibidor de DPP-4 (27,0%), agonista GLP-1 (4,4%), o insulina basal (14,6%).
Calcularon los costes de los tratamientos y de las complicaciones relacionadas con la diabetes para las dos estrategias:
-La estrategia individualización terapéutica aumento los riesgos de infarto agudo de miocardio (IAM) 1.4%, amputación 1%, y accidente vásculo-cerebral (AVC) 0.85% pero disminuyó el riesgo de hipoglucemia.
-El coste sanitario total fue de 118.854 $  para los pacientes con tratamiento intensivo vs 105.307 $ los tratados con la opción de individualización terapéutica. La diferencia de 13.547$ fue debida sobre todo a la reducción en 14.242 $ del coste de los medicamentos.
-En el modelo, cuando el paciente recibía tratamiento individualizado vs uniforme intensivo presentaban una ligera disminución en la esperanza de vida (20,63 vs 20,73 años), debido a los mayores riesgos de sufrir complicaciones secundarias a la diabetes (7.854 vs 7.456 eventos por 10.000 pacientes).
-Sin embargo, los pacientes del grupo de tratamiento individualizado precisaban de menos medicamentos y sufrían menos hipoglucemias lo que se traduce en más años de vida ajustado por calidad (16,68 vs 16,58).
En conclusión, los datos aportan nuevas perspectivas que refuerzan la tendencia de la individualización en el tratamiento de los pacientes DM2. Menos medicamentos suponen menos hipoglucemias lo cual conlleva a mejor calidad de vida.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

 Laiteerapong N, Cooper JM, Skandari MR, Clarke PM, Winn AN, Naylor RN, Huang ES Individualized Glycemic Control for U.S. AdultsWithType 2 Diabetes: A Cost-Effectiveness Analysis. . Ann Intern Med. 2017 Dec 12. doi: 10.7326/M17-0537. PMID:29230472

Makam AN, Nguyen OK. An Evidence-Based Medicine Approach to Antihyperglycemic Therapy in Diabetes Mellitus to Overcome Overtreatment. Circulation. 2017 Jan 10;135(2):180-195. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.022622.

Sussman JB, Kerr EA, Saini SD, Holleman RG, Klamerus ML, Min LC, Vijan S, Hofer TP1. Rates of Deintensification of Blood Pressure and Glycemic Medication Treatment Based on Levels of Control and Life Expectancy in Older Patients With Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2015 Dec 1;175(12):1942-9. doi: 10.1001/jamainternmed.2015.5110.

McAlister FA, Youngson E, Eurich DT. Treatment Deintensification Is Uncommon in Adults With Type 2 Diabetes Mellitus: A Retrospective Cohort Study. CircCardiovascQual Outcomes. 2017 Apr;10(4). pii: e003514. doi: 10.1161/CIRCOUTCOMES.116.003514.

Management of Hyperglycemia in Type2 Diabetes:A Patient-Centered Approach Position Statement of the American DiabetesAssociation (ADA) andthe European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes CarePublishAhead of Print, published online April 19, 2012


jueves, 14 de diciembre de 2017

Los Standards of Medical Care in Diabetes—2018

Los Standards of Medical Care in Diabetes—2018

A la finalización del año en curso desde hace más de 25 años, y cada vez con más adelanto (este año el 8 de diciembre on line, aunque se espera su difusión en app el 2 de febrero), se publican “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA) (173 páginas)  para el 2018. Dos años consecutivos el equipo de la redGDPS ha hecho un esfuerzo para en tiempo récord traducir y poner al día las recomendaciones de SMC en español. Sin embargo, los cambios de un año para otro son pocos y están en relación con los últimos adelantos, ensayos clínicos (ECA), o consensos publicados que se recogen en un capítulo inicial del documento el S4 “Summary of Revisions: Standards of Medical Care in Diabetes—2018”. En esta entrega, la redGDPS les trae aquí un sucinto marco de cada sección con los cambios producidos. Estos cambios no suelen afectar al conjunto del documento, pero el formato se va adaptando a las nuevas evidencias, añadiendo o desglosando capítulos, o apartados según las necesidades de los cambios producidos. Los SMC se comportan como una Guía de Práctica Clínica (GPC) de actualización anual.
Hay que recordar que los SMC se refieren al manejo de la diabetes mellitus (DM) en general y que por tanto incluye tanto a la DM tipo 1 (DM1) como  a la DM tipo 2 (DM2), y otros tipos de DM, sean genéticas (Maturity-Onset Diabetes of the Young -MODY) o secundarias, y que sus recomendaciones se realizan en forma de nivel de evidencia (A, B, C, o E).  Este sistema con el que avalar las recomendaciones ha ido mejorando en la calidad y la cantidad de la evidencia desde el 2002, de tal modo que en el 2014 la mayoría de las recomendaciones se encontraban entre el A o el B de evidencia. El nivel de evidencia E, o de expertos, se considera una categoría separada pues no existe evidencia en forma de ECA que lo respalde.
Como es conocido las recomendaciones se refieren fundamentalmente al diagnóstico, cribado, y al tratamiento del paciente con DM, a nivel individual, para el profesional sanitario; sin embargo, la incorporación de criterios de coste-efectividad han permitido extenderlas a los gestores de políticas sanitarias…
En este sentido, y tomando como referencia el post del año anterior (2017), cabe destacar según nuestro punto de vista, como principal y novedoso para el médico del primer nivel según las secciones referenciadas en el documento:

Sección 2 (pág S13). Clasificación y diagnóstico de la DM (ver post SMC 2017)
La clasificación, el diagnóstico de la DM, la prediabetes (categorías que aumentan el riesgo de DM), la DM  MODY, y los criterios de la diabetes gestacional  no ha variado y puede consultarse en el post del año pasado.
En este se subraya la importancia del cribado, el diagnóstico y el control de la DM mediante la utilización de la HbA1c, dando cuenta de sus limitaciones en aquellos pacientes con variantes de la hemoglobina tales como la anemia drepanocítica, sickelimia (sickle-cell anemia, en inglés) (en nuestro caso serían interesante por su prevalencia, extenderlo a las betatalasemias),  y a otras condiciones que afectan al recambio de los hematíes. Otro tema es el de la HbA1c según las diferencias étnicas que muestran distintos niveles de glucemia.
Otro punto sobre el que se insiste es el del cribado de la prediabetes y de la DM2 en los niños y los adolescentes que presentan sobrepeso y que presentan un factor de riesgo añadido, habida cuenta que estos tienen una mayor velocidad en el deterioro de la función betapancreática (tabla 2,5).
Se clarifica el tema del cribado, no recomendando el cribado comunitario en general pero sí en situaciones específicas en el que un sistema de referencia de positividad de las pruebas debiera establecerse.

Sección 3 (pág S28). Evaluación médica y valoración de las comorbilidades (ver post SMC 2017)
Se reorganiza y se incorpora información en una  tabla muy completa y visual que describe los distintos componentes de la evaluación médica del paciente con DM (Tabla 3,1) tanto de la visita inicial como en las de seguimiento (se recomienda vivamente su consulta).
Se plantea la importancia de la elección del lenguaje a la hora de la comunicación centrada en el paciente.
Han actualizado y clarificado la sección de inmunizaciones según las recomendaciones del Centers for Disease Control and Prevention. En este se hace especial mención a la vacuna antihepatitis B (tres dosis) (C), antigripal (anual desde los 6 meses de edad) (C) y la antineumocócica (C). En éste caso, se realizará mediante la vacuna conjugada 13 valente (PCV13) en niños menores de dos años. Entre 2 y 64 años además se añadirá la vacuna de polisacáridos 23 valente (PPSV23). Y en mayores de 65 años, independiente de la historia vacunal, se valorará si es necesario introducir la PPSV23
Se añade la recomendación de solicitar la testosterona sérica en los varones con DM con signos de hipogonadismo.

Sección 4 (pág S38). Modificación de los estilos de vida. (ver post SMC 2017)
En la modificación de los estilos de vida se incluye la intervención a nivel individual y grupal, así como la difusión de plataformas tecnológicas que difundan métodos de apoyo con los que se valores la efectividad del autocontrol en el paciente con DM.
Se añade una explicación adicional en la sección de nutrición con la que clarificar las recomendaciones de la ADA  sobre el hecho de que no existe un ideal en la distribución de los macronutrientes y por tanto se deben individualizar en la ingesta; en este sentido añaden una especial mención a las dietas bajas en hidratos de carbono en las personas con DM.

Sección 5 (pág S51). Prevención y retraso del diagnóstico de la DM2. 
Como en otros años se aconseja una determinación anual  del riesgo en los pacientes con prediabetes con el fin  de detectar el desarrollo de la DM (E).  Siguiendo los cambios en los estilos de vida propuestos por el Diabetes Prevention Program se aconseja alcanza y mantener una pérdida ponderal de 7%, incrementar la actividad física moderada al menos 150 min/semana (A).
Se introducen las herramientas basadas en la tecnología (redes sociales, aplicaciones internet) como una ayuda a la hora de apoyar en los cambios en los estilos de vida y prevenir la DM (B)
Se refuerza la recomendación de la utilización de la metformina (MET) en la prevención de la DM2 en los pacientes con prediabetes tras los datos provenientes del Diabetes Prevention Program, especialmente en aquellos con un índice de masa corporal ≥ 35 kg/m2, una edad menor de 60 años y en mujeres con antecedentes de DM gestacional. (A). Se advierte que la MET puede a largo plazo producir déficit de vitamina B12, por lo que se debe controlar y/o suplementar el déficit para evitar la anemia y la neuropatía periférica (B)

Sección 6 (pág S55). Objetivos glucémicos. 
También los SMC apuntan en la generalización en los sistemas de monitorización continua de la glucosa (MCG) sobre todo en todos los adultos mayores de 25 años con DM1, e incluso por encima de 18 años,  que no alcancen los objetivos glucémicos, aunque no lo extienden todavía a la población pediátrica. Se dan recomendaciones sobre los nuevos dispositivos de determinación intermitente tipo “flash” FreeStyle Libre, Dexcom G5… que recientemente se han aprobado en USA, aunque precisan una reconfirmación por autoanálisis glucémico a la hora de tomar decisiones.
La HbA1c debe realizarse al menos dos veces al año si se han conseguido objetivos glucémicos estables (E ). Cada tres meses si la medicación ha cambiado o no se alcanzan los objetivos (E).
Se plantean las limitaciones de la HbA1c, ya comentadas en la sección 2. La tabla 6.1 muestra las equivalencias entre la HbA1c y la glucemia media.
Los objetivos glucémicos preprandiales se mantienen en 80-130 mg/dl (4,4-7,2 mmol/l) y postprandiales inferiores a 180 mg/dl (10,0 mmol/l).
Los objetivos metabólicos se fijan según las características del paciente, inferior a 7% (53 mmol/mol) (A) en la mayoría de pacientes con DM, más estricto, inferior a 6,5% [48 mmol/mol] en individuos seleccionados sin riesgo de hipoglucemia (C). Y menos estricto, hasta el 8% [64mmol/mol] en historia de hipoglucemias graves, esperanza de vida reducida, complicaciones micro o macrovasculares avanzadas…(B)
Renombra algún concepto de la clasificación de la hipoglucemia, así el nivel 1 de hipoglucemia ≤ 70 mg/dl (3,9 mmol/l), se cambia  a “valor de alerta de hipoglucemia” (“hypoglycemia alert value”) lo que hasta el momento se denominaba como valor de “alerta glucémico” (“glucose alert value”).
La definición de hipoglucemia grave o clínicamente significativa sería cuando la glucemia es inferior a 54 mg/dl (3,0 mmol/l).

Sección 7 (pág S65). Manejo y tratamiento de la obesidad en el paciente con DM2. (ver post SMC 2017)
Se provee más información en la tabla de la medicación sobre el coste del tratamiento de la obesidad (Tabla 7,2), actualizada según los costes del  National Average Drug Acquisition Cost (NADAC).

Sección 8 (pág S73). Tratamiento farmacológico de la glucemia (ver post SMC 2017)
Pocos cambios a lo ya conocido. La MET si no está contraindicada y no presenta intolerancia es la primera opción en el tratamiento (A), pero como hemos adelantado en la sección 5, aumenta el riesgo de déficit de vitamina B12, lo que exige un control periódico y suplementación si es necesario (B). La insulinoterapia sería  la primera opción (sola o en asociación) en pacientes recién diagnosticados sintomáticos y /o una HbA1c ≥ 10% (86 mmol/mol) o glucemias ≥ 300mg/dL (16,7mmol/L) (E). Considerar una terapia dual en pacientes recién diagnosticados cuya HbA1c es ≥ 9% (75 mmol/mol). (E).
El enfoque en una terapia “centrada en el paciente” hace que se deban elegir los fármacos antidiabéticos según su eficacia, riesgo de hipoglucemia, antecedentes de enfermedad cardiovascular (CV) arteriosclerótica (ECVA), influencia en el peso, efectos a nivel renal, via de administración, efectos secundarios, el coste y las preferencias del pacientes (E)
Tal vez, lo que ha tenido más impacto, que ya fue adelantado el año anterior, fueron las conclusiones de los grandes estudios de no inferioridad cardiovascular (ENICV) a partir de los cuales se planteó la recomendación de utilizar aquellos fármacos antidiabéticos con mayor impacto en la prevención cardiovascular (CV); sean los agonistas de los glucagonlike peptido 1 (GLP-1) como el liraglutide; y en la reducción de la mortalidad, como los inhibidores de los cotransportadores-2 de la bomba de sodio-glucosa (SGLT2) como la empagliflozina en pacientes con DM2 con ECVA previa en los que no se consiguen los objetivos glucémicos con la modificación de los estilos de vida y la MET.
En ese sentido se ha introducido una tabla con los más recientes estudios a nivel CV  y al pie de éste se introducen las recomendaciones al respecto. (Pág S97, Tabla 9,4 así como la pág S76, Figura 8,1).
Otras consideraciones sobre las que se pone el acento se plasman en una figura en la que se resumen todos los fármacos antidiabéticos y aquellos factores específicos del paciente que pueden afectar a la DM, apuntando aspectos relevantes en el riesgo de las hipoglucemias, del peso, de la afectación renal y del coste de cada una de ellas, a la hora de tomar una decisión sobre que fármaco elegir (Sección 8, pág S77, Tabla 8,1).

Sección 9 (pág S86). Enfermedad cardiovascular y manejo del riesgo CV (RCV). (ver post SMC 2017)
*En la hipertensión arterial (HTA) las recomendaciones giran alrededor del valor a partir del cual se define esta categoría nosológica, y siguiendo las recomendaciones del año pasado el umbral a partir del cual la presión arterial (PA) en el paciente con DM es considerado tributario de tratamiento farmacológico es de ≥ 140/90 mmHg (A), frente al que proponen otras sociedades como la American College of Cardiology o la American Heart Association (AHA/ACC ) que mantienen el ≥130/80 mmHg (1º nivel de HTA, incluso en la DM). Esto se basa en los resultados de los  ensayos clínicos aleatorizados (ECA) como el ACCORD-BP (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes- Blood Pressure), del ADVANCE BP (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation  Blood Pressure), del HOT (Hypertension Optimal Treatment) e incluso del SPRINT (Systolic Blood Pressure Intervention Trial ), aunque en éste no incluyoó pacientes con DM. En la pág S88, Tabla 9,1 se ilustran los estudios al respecto.  En la pág S90, Figura 9,1, se ilustra un interesante algoritmo de tratamiento en el que se proponen añadir los antagonistas de los receptores mineralcorticoides en los pacientes con HTA resistente (no se consigue el control con tres fármacos incluido un diurético) (B).
Sin embargo, como el año pasado, se recomienda un control lo más estricto posible (ej, inferior a 130/80 o a 120/80 mmHg) en ciertos pacientes con DM2 con alto RCV (individualización según las comorbilidades) (C). Si la PA de inicio es ≥ 160/100 mmHg además de la modificación de los estilos de vida se puede iniciar el tratamiento con dos fármacos juntos en un mismo comprimido (A)
A su vez, los SMC junto con las sociedades AHA/ACC y otros grupos aconsejan nuevamente a todos los pacientes con DM2 e HTA controlar su PA en su propio domicilio con la intención de desenmascarar la hipertensión de bata blanca y mejorar la adherencia a la medicación (figura 9,1) (B).

* En cuanto al control lipídico, al margen de la modificación de los estilos de vida, focalizado en la pérdida de peso, reducción de las grasas saturadas, trans, e ingesta de colesterol; incrementando la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados omega -3, fibra, ingesta de estanoles/esteroles  e incrementar la actividad física se debe mejorar el perfil lipídico en los pacientes con DM (A)
Del mismo modo se debe optimizar el control glucémico si los niveles de triglicéridos están elevados (≥ 150 mg/dl [1,7 mmol/L]) y/o las lipoproteínas de alta densidad (HDL-c) bajas (inferior a  40 mg/dL [1,0 mmol/L] en varones y de 50 mg/dL [1,3 mmol/L] en mujeres) (C).
Ante cualquier paciente de cualquier edad con DM con antecedente de ECVA previa se debe añadir una estatina de alta intensidad a la modificación de los estilos de vida (A)
En cuanto al tratamiento lipídico se modifica la estratificación del riesgo basal según dos amplias categorías, aquellos con una ECVA previa documentada y aquellos que no, debido a que los estudios sugieren unos beneficios parecidos entre personas mayores y aquellas de mediana edad, distribuyendo las recomendaciones entre aquellos entre 40-75 años (A) y los mayores de 75 años sin ECVA previa (B) para la utilización de estatinas de moderada intensidad. 
En este sentido, se ha actualizado la tabla 9,2 en la que se hacen las recomendaciones para la utilización de las estatinas o del tratamiento combinado en adultos con DM según una nueva estratificación del riesgo y grupos etarios.
Si existe una ECVA previa y el LDL-c es ≥ a 70 mg/dl  utilizando una dosis máxima de estatinas  se puede añadir otro fármaco hipolipemiante no estatínico como  ezetimibe o un inhibidor del
Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) tras la evaluación de la reducción del RCV, los efectos adversos de estos fármacos y  las preferencias del paciente. El ezetimibe es preferible al ser más barato (A). Hay que recordar que las estatinas están contraindicadas en la gestación (B)
Otras combinaciones como estatinas más fibratos no han demostrado reducir el RCV arteriosclerótico, y generalmente no se recomiendan (A) 
Se señalan las conclusiones de los ENICV (como se relata en la sección 8) con beneficios CV en pacientes con ECVA previa (en la tabla 9,4 se resumen todos los ENICV).

*La terapia antiagregante se mantiene como en años anteriores.
Se mantiene la aspirina (75–162mg/d) en prevención secundaria en pacientes con DM y ECVA previa (A). Si alergia a la aspirina, utilizar clopidogrel (75 mg/d) (B). Doble terapia antiagregantes (bajas dosis de aspirina junto con inhibidores del receptor plaquetario P2Y12 durante un año tras un síndrome coronario agudo (A), y más allá de este período (B). En prevención primaria se puede utilizar la aspirina (75–162 mg/d) en pacientes con DM1 o DM2 con un RCV aumentado, lo que incluye a la mayoría de pacientes (varones o mujeres) mayores de 50 años con al menos un factor de RCV adicional y que no tienen aumentado el riesgo de sangrado (C)

Sección 10. (pág S105) Complicaciones microvasculares y pie diabético. (ver post SMC 2017)
*En cuanto a la enfermedad renal crónica (ERC) se mantienen las recomendaciones anteriores aconsejando evaluar una vez al año la albuminuria urinaria (en forma de ratio albúmina/creatinina) y la tasa de filtrado glomerular estimado (FGe) en los pacientes con DM1, con una duración ≥ a 5 años, y en todos los pacientes con DM2 al inicio, y en aquellos que a su vez padezcan HTA (B). La optimización de la glucemia y de la PA  reduce o atenúa el riesgo de ERC (A para ambas).
En esta sección ha añadido una nueva tabla (10,1) que combina la información de los estadios de la ERC y los cuidados precisos en cada estadio (se funden dos tablas de los SMC del 2017). La tabla 10,2 incluye las complicaciones de la ERC relacionada con las evaluaciones clínicas y analíticas.
Se añade una sección sobre la enfermedad renal aguda.
Como no podia ser de otra manera se abordan las conclusiones de los principales ENICV (como se relata en la sección 8º y 9º) con efectos renales en pacientes con ECVA previa sobre la progresión o retraso de la ERC.

*En cuanto a la retinopatía diabética (RD) se insiste en la recomendación de que la optimización glucémica y de la PA reduce o atenúa la progresión de la RD (A para ambas).
Tanto en los pacientes con DM1 o DM2 se debe hacer un examen completo inicial con dilatación por un oftalmólogo u optometrista dentro los 5 años del inicio del la DM1 y al diagnóstico en la DM2 (B para ambas). Señalan si la glucemia está bien controlada y no existe RD el examen oftalmológico puede ser anual o bienal (B).
En esta entrega, se ha añadido la recomendación de no inferioridad en la pérdida de visión  en pacientes con RD proliferativa de los factores de inhibición del crecimiento vasculo-endotelial como el ranibizumab cuando se comparaba con el tratamiento tradicional habitual como la terapia de fotocoagulación mediante laser panretinal.

*En cuanto al pie diabético, en la neuropatía periférica se mantiene la evaluación de la misma al diagnóstico de la DM2 y a los 5 años de la DM1 y con un seguimiento anual (B).
La optimización glucémica previene o retrasa el desarrollo de la neuropatía en los pacientes con DM1 y atenúa la progresión en los pacientes con DM2 (B)
A su vez se insta a la evaluación de la enfermedad arterial periférica (EAP) al inicio (clínicamente, claudicación, pulsos..) y a la utilización del índice tobillo/brazo en aquellos pacientes con síntomas o signos de sospecha de EAP.
Se hace una referencia sobre la evidencia respecto al uso de la terapia con oxígeno hiperbárico en pacientes con DM2 y úlceras diabéticas en los pies.

Sección 11. (pág S119)  Pacientes ancianos. (ver post SMC 2017)
En cuanto a los objetivos glucémicos de pacientes ancianos sanos con pocas enfermedades crónicas y una cognición y funcionalidad intacta el objetivo de la  HbA1c sería de 7,5% [58 mmol/mol], al tiempo que si existen  múltiples comorbilidades crónicas, alteración cognitiva o estado de dependencia los objetivos deben ser menos estrictos HbA1c 8,0–8,5% [64–69 mmol/mol]. (C)
A la individualización del tratamiento farmacológico en pacientes ancianos se le añaden tres nuevas recomendaciones con el fin de reducir la hipoglucemia (B), evitar el sobretratamiento (B) y simplificar los regímenes complejos (desintensificación) (B) siempre que sea posible mantener los objetivos glucémicos. Así existe una tabla (11,1) en la que se individualizan los objetivos en personas mayores, que será inferior a 7,5%, inferior a 8,0%, o inferior a 8,5% según el estatus funcional, comorbilidad y esperanza de vida.

Sección 12. (pág S126) Niños y adolescentes. (ver post SMC 2017)
La DM1 es la mayoritaria en la infancia y ésta, por lo general, debe ser tratada con regímenes insulínicos intensivos, sea por múltiples inyecciones o por infusión subcutánea continua de insulina (A). A su vez, en la utilización de ésta última hace necesario  la monitorización continua de glucosa con el objetivo de conseguir un correcto control metabólico. La utilización de dispositivos automatizados de insulinoterapia mejora el control glucémico y reduce el riesgo de hipoglucemia en los adolescentes con DM1, por lo  que debería ser una opción a considerar (B). Un objetivo de HbA1c inferior a 7,5% (58mmol/mol) sería el recomendable en estas edades (E).
En los niños o adolescentes con DM1 deberían determinarse los anticuerpos antiperoxidasa tiroidal y antiglobulina tras el diagnóstico (E); así mismo determinar los anticuerpos IgA (descartar el déficit), y los IgA  transglutaminasa y antigliadina para descartar la enfermedad celíaca (B).

Sección 13. (pág S137) Manejo de la DM en el embarazo. (ver post SMC 2017)
Hay que recordar, enlazando con la sección 2, que debido el reemplazo acelerado de hematíes en la gestación, la HBA1c es ligeramente inferior en la mujer gestante normal que en aquella que no presenta una gestación, de modo que el objetivo HbA1c se encontraría entre 6–6,5% (42–48mmol/mol), siendo 6% (42 mmol/mol) el óptimo si es alcanzable sin riesgo de hipoglucemia.
En caso de riesgo de hipoglucemia se puede ser más laxo llegando al 7% (53 mmol/mol) (B)
Se añade la recomendación de recalcar que la insulina sigue siendo el fármaco preferido para el tratamiento de la DM1 y la DM2 en la gestación.
Otra recomendación que se añade, según las nuevas evidencias, es la de prescribir tanto en las  mujeres con DM1 como con DM2 pequeñas dosis de aspirina al final del primer trimestre con el objetivo de reducir el riesgo de preeclampsia.

American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes—2018. January 2018 Volume 41, Supplement 1
http://care.diabetesjournals.org/content/diacare/suppl/2017/12/08/41.Supplement_1.DC1/DC_41_S1_Combined.pdf

RedGDPS. Los Standards of Medical Care in Diabetes—2017.


sábado, 9 de diciembre de 2017

Sobre los estudios de no inferioridad

Sobre los estudios de no inferioridad


 Hemos hablado del antes y del después de la comercialización de la rosiglitazona, que obligó a la Food and Drug Administration (FDA) y posteriormente la  European Medicines Agency (EMA) en el 2008, a que las nuevas moléculas que se pretendieran comercializar presentaran estudios de seguridad cardiovascular (ESCV), de no inferioridad frente a placebo, realizaran ensayos clínicos aleatorizados (ECA) sobre pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV).
Hoy traemos a colación otro artículo que aborda el tema de los estudios de no inferioridad. Sean de no inferioridad CV o no.
En general los estudios de no inferioridad se ha multiplicado por 6 entre el 2005 (100 ECA) a el 2015 (alrededor de 600) lo que indica la importancia de los mismos. Y es que aún no siendo posible probar que un tratamiento es idéntico a otro, si es posible estadísticamente probar que éste no es peor que aquel del grupo control, o es aceptable dentro de unos márgenes previamente fijados. Para definir estos márgenes se utilizan toda una serie de métodos estadísticos, que tienen como referencia en general los márgenes fijados en estudios previos.
Los requisitos que la FDA y que deben cumplir los ESCV, en general, son: 
1.-Descartar un riesgo cardiovascular (RCV) inaceptable de la molécula frente a placebo en  ECA en base a no superar el 95% del intervalo de confianza del 1,8 del RR (risk ratio) antes de la aprobación de la misma y un 1,3 del RR tras ésta, en eventos cardiovasculares mayores (ECV) frente al grupo control.
2.- Los pacientes incluidos en los  ECA deben ser de alto RCV, incluyendo a aquellos con enfermedad cardíaca avanzada, ancianos y aquellos con insuficiencia renal.
3.- Los ECA deben incluir al menos 2 años de resultados en ECV.
Estos estudios incluyen la mortalidad cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM), el accidente vásculo-cerebral (AVC), la hospitalización por síndrome coronario agudo, por revascularización coronaria y por insuficiencia cardíaca (IC). Todos los ECA  tienen como objetivos glucémicos los aceptados por la comunidad científica.
Desde que la FDA y la EMA introdujeran estos requerimientos pre a la comercialización de los nuevos fármacos antidiabéticos, 15  ECA se iniciaron y de la mitad de ellos ya se tienen resultados. Son ECA multicéntricos con gran cantidad de población introducida con la que reducir los sesgos generados la variabilidad racial y geográfica. El seguimiento es de alrededor de 2,5 años.
De todos ellos hemos hablado en esto blog.
El artículo que comentamos da un abordaje general no solo en diabetología. Interesante para los que quieran profundizar en este tema.

Mauri L, D'Agostino RB Sr.  Challenges in the Design and Interpretation of Noninferiority Trials. N Engl J Med. 2017 Oct 5;377(14):1357-1367. doi: 10.1056/NEJMra1510063.


Schnell O, Rydén L, Standl E, Ceriello A; D&CVD EASD Study Group. Current perspectives on cardiovascular outcome trials in diabetes. Cardiovasc Diabetol. 2016 Oct 1;15(1):139.


jueves, 7 de diciembre de 2017

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Nuevas recomendaciones en el 2º escalón terapéutico de la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH)

Ya hacía algunos años que no comentábamos nada sobre las recomendaciones de la CADTH referente a la diabetes tipo 2 (DM2). La CADTH  es una agencia canadiense independiente creada en el 1989 que tiene como objetivo dar recomendaciones según la evidencia en la utilización de la tecnología existente (fármacos, test diagnósticos, quirúrgicos…) a la hora de tomar decisiones sanitarias.
En cuanto al tratamiento de la DM2 realizó un documento completo en el 2010 y una actualización en el 2013 (que comentamos) sobre el tratamiento en el segundo o tercer escalón terapéutico. Sin embargo, como sabemos, desde el 2013 se han incorporado una nueva  familia farmacológica como son los inhibidores de los cotransportadores2 de la bomba sodio-glucosa (inh SGLT-2). En la siguiente entrega se provee de recomendaciones en la utilización de los fármacos antidiabéticos en el segundo escalón terapéutico.
Se plantean tres preguntas:
1.- ¿En los adultos con DM2 en tratamiento con metformina (MET) en monoterapia y un mal control glucémico, cuál es la eficacia y seguridad de los distintos fármacos añadidos a ésta en el segundo escalón?  
2.- ¿En adultos con DM2 cuales son los efectos cardiovasculares (CV) de cada uno de estos fármacos?
3.- Y, ¿en adultos con DM2 en tratamiento con MET y mal control glucémico cuál es la coste-efectividad de cada uno de estos fármacos en el segundo escalón de tratamiento?

*Para la primera cuestión, en cuanto a la eficacia y seguridad, se analizaron 174 ensayos clínicos aleatorizados (ECA), de éstos se extrajeron conclusiones de  166 referidos a las 8 familias de fármacos antidiabéticos utilizados (incluso insulinas):
En cuanto al descenso de la HbA1c con respecto a la MET en monoterapia, todas las familias reducen significativamente la HbA1c. Sin embargo, cuando se comparaban las familias,  los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4) no reducían tanto la HbA1c como lo hacían las sulfonilureas (SU) o los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1 (GLP-1) (84 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia no grave en comparación con la MET en monoterapia, la probabilidad de este efecto fue mayor cuando se añadía SU o insulina basal o bifásica. En comparación con el resto de familias (excepto insulina bifásica) todas presentaban menos riesgo de  la hipoglucemia cuando se comparaban con la SU (67 ECA).
En cuanto al peso, en comparación a la MET en monoterapia, las SU y la insulina basal incrementan el peso corporal entre 2,1 y 2,8 kg, sin diferencias entre ellas. En sentido contrario,  los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 se asociaron con reducciones significativas de peso corporal, frente a la MET en monoterapia (-1,4 a -2,2 kg).
En cuanto a  la presión arterial (PA), los inh SGLT-2 y los análogos GLP-1 añadidos a la MET reducen de manera significativa la PAS (PA sistólica) inicial frente a la MET en monoterapia, SU o inh DPP-4. En sentido contrario, la insulina basal añadida a la MET aumenta significativamente la PAS si se compara con los inh SGLT-2 (29 ECA).
En cuanto a los efectos adversos, en comparación con la MET sola, la adición de los análogos GLP-1 o la insulina basal o bifásica aumentan el número de efectos adversos.
En cuanto a los efectos sobre las lipoproteínas de baja densidad (LDL-c), los inh SGLT-2 añadidos a la MET incrementan significativamente este parámetro del inicio frente a la MET en monoterapia y frente a los inh DPP-4.
Los datos relativos a la mortalidad y complicaciones clínicas importantes son limitados.

*En cuanto a la segunda pregunta, se identificaron 17 ECA, si bien es cierto que solo 11 ECA mostraron resultados de interés. De todos ellos y comparado con placebo, tanto los inh SGLT-2 como los análogos GLP-1 no incrementaron cualquier riesgo CV con respecto al placebo (6 ECA).
En cuanto a la hipoglucemia grave hubo un menor riesgo, pero significativo entre los análogos GLP-1 y los inh DPP-4 (8 ECA)
En mortalidad por cualquier causa (MCC) y en comparación con el placebo, los inh DPP-4 y los inh SGLT-2 reducen el riesgo de MCC, ningún otro tratamiento consiguió este propósito (8 ECA).

*En cuanto a la tercera pregunta, las SU continúan siendo los fármacos más coste-efectivos en el segundo escalón del tratamiento cuando la MET es insuficiente, tanto en coste económico como en años de vida ajustado por calidad (QALY) ganados, debido fundamentalmente a su precio.
En cuanto a los inh DPP-4 serían menos efectivos y más costosos que otras combinaciones.
De igual forma, las insulinas serían más costosas y con menos beneficios que otras estrategias más efectivas.
Con todo, estas consideraciones, aún siendo potentes, pueden variar dependiendo de de la inclusión de aspectos tales como el aumento de peso, el coste y la necesidad de la utilización de autoanálisis.
Los umbrales introducidos en el análisis muestra que el coste de los inh DPP-, de los análogos GLP-1 o de los inh SGLT-2 debería reducirse entre un 60-70% para superar a las SU en criterios de costeefectividad en el segundo escalón junto a la MET.
Como limitación en las conclusiones no se introdujeron los datos del Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients (EMPA-REG OUTCOME) y del Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) en la respuesta la primera pregunta.
Las conclusiones de esta actualización son congruentes con las conclusiones de anteriores revisiones. Situan a las SU como la terapia más coste-efectiva en el segundo escalón del tratamiento del paciente con DM insuficientemente tratado con MET en monoterapia.

CADTH THERAPEUTIC REVIEW. New Drugs for Type 2. Diabetes: Second-Line. Therapy – Science Report- 05-2017

CADTH Optimal use report optimal Use Recommendations for Second- and Third-Line Therapy for Patients With Type 2 Diabetes. Volume 3, Issue 1D July 2013.

domingo, 3 de diciembre de 2017

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

Dogmas sobre el control glucémico y la prevención cardiovascular del paciente con diabetes

 Sobre el tema del riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) hablamos con frecuencia. De un tiempo a esta parte se ha vuelto a poner de actualidad a partir de los nuevos estudios de no inferioridad cardiovascular (CV) en fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI). Hablamos de ello a partir de un artículo de Abdul-Ghani M publicado en Diabetes Care y comentado en agosto.
Con todo siguen existiendo una serie de dogmas relacionados con la prevención del RCV en el paciente con DM2 que no está de más repasar:
1.- El primer dogma:  reducir la HbA1c es suficiente para disminuir el RCV en el paciente con DM2. 
Sin embargo, sabemos por el United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) que el control glucémico estricto se asocia con la prevención de las complicaciones microvasculares; pero que en las macrovaculares su eficacia preventiva es menor y relacionado con los fármacos utilizadas y a largo tiempo. En el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT), en pacientes evolucionados,  debieron transcurrir hasta 10 años para poder conocer los posibles beneficios CV relacionados con el control glucémico.
En general, en los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) las comparaciones en entre el grupo de control intensivo y el habitual van del 6,4-7% frente a 7,9-8,4% respectivamente. Metaanálisis al respecto como el Collaborators on Trials of Glucose Lowering (CONTROL) donde un control intensivo sobre más de 27.000 pacientes con DM2, incluyendo al UKPDS, el VADT, el ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes)  y el ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation), significó una reducción de no más un 9% en los eventos cardiovasculares (MACE), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), o accidente vásculocerebral (AVC) no fatal, y sin reducción de la mortalidad cardiovascular (MCV) e incrementando el riesgo de hipoglucemia grave. No sin embargo, en el la reducción de las complicaciones microvasculares, fueran renales (20%, nefropatía, muerte renal o enfermedad renal terminal) u oculares (13%, retinopatía), que mejoraron.

2.- El segundo dogma: todos los fármacos antidiabéticos reducen la HbA1c, por ello todos dos iguales a nivel CV.
Los estudios de no inferioridad CV surgidos tras la aplicación de la norma de la FDA (2008) han permitido aportar luz a esta cuestión. En este aspecto, el estudio ORIGIN (Reduction with an Initial Glargine Intervention), que comentamos hace años, que valoró la seguridad CV de la insulina glargina no demostró diferencias en ECV entre ésta y el tratamiento convencional, aunque la I Glargina mejoró las complicaciones microvasculares.
Tampoco los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa -4 (inh DPP-4), sean saxogliptina, alogliptina o sitaglitina encontraron diferencias en ECV cuando se compararon con el placebo. Si bien es cierto que la saxagliptina se asoció con un aumento de los ingresos por insuficiencia cardíaca (IC). Sin embargo, aún hoy no se sabe si los inh DPP-4 son superiores al placebo en esta cuestión.
 El primer estudio sobre seguridad CV de los análogos de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1), el estudio ELIXA (LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome ) con lixisenatide no alteró tampoco los ECV frente al placebo.
Sí que es cierto que en los GLP-1, tanto el liraglutide o el semaglutide dieron un valor suplementario. Así,  el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) mostraron que eran capaces de reducir el RCV y de mejorar algunos FRCV. En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). En el  SUSTAIN, la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
En este sentido, la familia de los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (inh SGLT-2), demostraron con el EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) una reducción del 14% (p = 0,004,  para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años. La mortalidad se redujo precozmente debido a su acción sobre la disminución en la hospitalización por IC. La canagliflocina, aún faltándole potencia estadística, también confirmo reducciones en ECV y en la IC (HR 0,67), pero no lo demostró sobre la mortalidad. 
En este sentido, se demuestra que los efectos precoces sobre la MCV tanto la empagliflocina como el liraglutide no fueron mediados por la reducción de la HbA1c, que fue más bien modesto, y que por tanto, hubo mecanismos, no del todo conocidos, que no estuvieron mediados por la prevención de la arteriosclerosis.

3.- El tercer dogma: el paciente con DM se comporta a nivel CV como un paciente sin DM2 pero con antecedentes de enfermedad cardíaca: 
Ya hace 20 años que S.M. Haffner et al  popularizaron esta idea, sin embargo estudios posteriores con poblaciones distintas mostraron que el impacto de la DM2 sobre el riesgo de presentar una enfermedad coronaria (CAD) futura estaba sobreestimado. Esta idea fomentó el tratamiento como prevención secundaria de los FRCV del paciente con DM2.
El trabajo de Olesen KKW et al, que ya comentamos, en el mundo real, nos señaló que los pacientes con DM en ausencia de CAD determinado por  angiografía coronaria (AGC) suelen presentar altas tasas de tratamientos con estatinas y aspirina pero tendrían el mismo RCV (fuera MCC, MCV, o IAM) que los pacientes sin DM en ausencia de CAD determinado por  AGC.
A su vez en el estudio TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin), que comentamos, durante un seguimiento medio de 3 años la mayor puntuación en prevención secundaria al inicio del estudio estuvo asociada con una mejoría de los resultados, en una relación escalonada entre aquellos que alcanzaron los 5 parámetros frente a aquellos que no, HR 0,60 (IC 95% 0,47-0,77).

Un artículo de opinión que sintetiza gran parte de la evidencia que vamos comentando cada semana.

Giugliano D, Maiorino MI, Bellastella G, Esposito K.  Type 2 diabetes and cardiovascular prevention: the dogmas disputed. Endocrine. 2017 Sep 11. doi: 10.1007/s12020-017-1418-y. [Epub ahead of print]

Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.

Zoungas S, Arima H, Gerstein HC, Holman RR, Woodward M, Reaven P, Hayward RA, Craven T, Coleman RL, Chalmers J; Collaborators on Trials of Lowering Glucose (CONTROL) group. Effects of intensive glucose control on microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Jun;5(6):431-437. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30104-3. Epub 2017 Mar 30.

jueves, 30 de noviembre de 2017

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético

Las estatinas podrían ser útiles en la prevención de las infecciones del pie diabético


Se admite que alrededor del 84% de las amputaciones no traumáticas de los miembros inferiores en personas con diabetes mellitus (DM) tienen el antecedente de ulcera/s diabéticas en el pie (UDP). Estas UDP se producen por alteraciones neuropáticas y vasculares con un precipitante ortopédico. 
A su vez la infección consiguiente de estas lesiones es causa fundamental de la amputación de la extremidad.  Podríamos decir, por tanto, que el pie diabético (PD) constituiría una complicación específica de esta patología.  Hemos visto en otros post, como el tratamiento de las  UDP ha cambiado en la actualidad llegando a un abordaje más multidisciplinar que se ha traducido en la reducción de las tasas de amputaciones. 
En la severidad de la infección del pie diabético (IPD) influyen diversos factores como la arteriosclerosis acelerada con la consecuente isquemia de la extremidad así como alteraciones inmunológicas dentro las que se encuentran alteración de la migración de los leucocitos, la quimiotaxis, la fagocitosis y la muerte intracelular. Estas junto con las funciones del complemento están alteradas en el paciente con DM. Dentro de estos factores se han buscado terapias coadyuvantes que pudieran mejorar estas condiciones. En este sentido, las estatinas, al margen de sus acciones hipolipemiantes, podrían tener otras que favorecieran la evolución del pie diabético. El efecto pleiotrópico, antiinflamatorio, inmunomodulador, estabilizador endotelial o de la inflamación endotelial podrían influir. También se ha sugerido que pudieran influir en la infectividad (replicación) de determinados patógenos.
Así, el efecto inmunológico e inflamatorio reducirían el nivel de citoquinas mejorando la respuesta ante la infección. Existen algunas evidencias al respecto en diversos tipos de infecciones (ej en neumonías, odds ratio –OR- 0,49; …), aunque no concretamente en el pie diabético.
El objetivo de este estudio es determinar si la utilización previa de atorvastatina en el paciente con DM se asociaría con una reducción del riesgo de IPD, mejorando los resultados de éstas.
Para ello se estudiaron a 110 adultos con DM e IPD y otros 123 con DM sin historia de IPD. Los participantes fueron clasificado en pacientes que utilizaban estatinas y aquellos que no, según utilizaran o no la atorvastatina. De todos ellos se recabaron datos demográficos, clínicos y de laboratorio.
Según éste análisis la atorvastatina se utilizó en el 49,1% del grupo con IPD y en el 66,7% del grupo control (sin IPD), mostrando con ello un diferencia estadísticamente significativa (P 0,007).
El análisis de regresión logística mostró que la utilización previa de atorvastatina redujo de manera significativa el riesgo de IPD, siendo el odds ratio (OD)  0,36 (IC 95% 0,19–0,71; p  0,003).
La IPD grave que necesitó una intervención quirúrgica fue menor en el grupo de la IPD con estatinas, pero sin diferencias estadísticamente significativas entre los grupos.
Concluyen que la terapia con atorvastatina en dosis bajas durante al menos 3 meses reduce de una manera clara el inicio de IPD; de ahí que podría ser útil en la prevención de la IPD. No se encontraron, sin embargo, diferencias en la evolución (severidad) de las UDP.
Con todo, y aún siendo unas conclusiones sugerentes, este estudio tiene las limitaciones de ser una muestra pequeña dado los criterios de inclusión y que existieran variables no identificadas entre los grupos que pudieran afectar a los resultados; por ejemplo que aquellos que tomaban estatinas estuvieran mejor atendidos que el resto, introduciendo un sesgo.

Nassaji M, Ghorbani R, Saboori Shkofte H. Previous Atorvastatin Treatment and Risk of Diabetic Foot Infection in Adult Patients: A Case-control Study. Wounds. 2017 Jul;29(7):196-201. Epub 2017 Apr 27.

Hingorani A, LaMuraglia GM, Henke P, Meissner MH, Loretz L, Zinszer KM, Driver VR, Frykberg R, Carman TL, Marston W, Mills JL Sr1, Murad MH. The management of diabetic foot: A clinical practice guideline by the Society for Vascular Surgery in collaboration with the American Podiatric Medical Association and the Society for Vascular Medicine. J Vasc Surg. 2016 Feb;63(2 Suppl):3S-21S. doi: 10.1016/j.jvs.2015.10.003.