domingo, 25 de junio de 2017

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Sigue poniéndose en duda al autoanálisis glucémico en pacientes en tratamiento con antidiabéticos orales

Hace 5 años hablamos de las conclusiones de la Cochrane Database Syst Rev en un documento de revisión de la evidencia sobre el autocontrol glucémico (SMBG) en pacientes con diabetes tipo 2 que no utilizan insulina (Malanda UL et al). 
En el tratamiento con insulina (INS) el SMBG es fundamental para alcanza un buen control metabólico y para llegar a capacitación (empowerment) del paciente en el manejo de su enfermedad.
En aquel entonces la búsqueda se hizo hasta el 2011 incluyendo a 12 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y a 3.259 pacientes. En éste se vio que em los ECA con una duración de más de 1 año a los 6 meses la  SMBG reduce la HbAC en -0,3 (IC 95%, -0,4, -0,1) (2.324 DM2 en 9 ECA), si bien es cierto que a partir de los 12 meses la reducción fue mínima -0,1% (IC 95%, -0,3, -0,04) (493 DM2 en 2 ECA). No se vio que afectara a la satisfacción, a la sensación de bienestar, o a la calidad de vida. 
Hace solo dos años comentamos un consenso, publicado por Powers MA et al, sobre el autocontrol en el paciente con DM, en el que se consideraba a éste como el punto final de un  proceso educativo (Diabetes self-management education -DSME) por el que se adquieren
conocimientos, habilidades y actitudes que permitirían el  autocontrol de la enfermedad.  Es decir la SMBG como un medio, y a la vez un fin, en el proceso educativo del paciente con DM. Según este consenso del ADA todos los pacientes deben ser educados en el  DSME, por tanto sería necesario que a todos ellos se les instruyera en la practica del  SMBG de manera rutinaria. La adquisición de estos conocimientos y habilidades se mostraron coste-efectivas al reducir los ingresos y reingresos hospitalarios, los coste y las complicaciones.
En la actualidad, el  SMBG es un procedimiento común en el paciente con DM en tratamiento con  fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), con cifras que pueden aproximarse al 75% de los pacientes. Sin embargo, no en todos ellos el SMBG puede considerarse como la culminación de un proceso educativo, por lo que puede tener efectos secundarios a la vez que incrementa los costes del tratamiento del paciente con DM. De ahí que existen diversos ECA con resultados diversos y que las conclusiones de los metaanálisis sean muy ajustados.
Por ello traemos aquí un estudio actual que intenta contestar a la cuestión de si la  SMBG es efectiva en pacientes con DM2 en tratamiento con ADNI en términos de mejora metabólica (HbA1c) o de la salud relacionada con la calidad de vida (HRQOL). Para ello se comparan tres situaciones de SMBG en relación con sus efectos sobre la HbA1c y la calidad de vida (HRQOL) en pacientes con DM2 sin tratamiento insulínico y en un contexto de atención primaria (AP).
Se trata de un estudio aleatorizado abierto (Monitor Trial study) realizado en 15 consultas de Atención Primaria (AP) en Carolina del Norte (EEUU). Los pacientes se aleatorizaron entre enero del 2014 a julio del 2015. Los pacientes incluídos tenían DM2 en tratamiento ADNI, mayores de 30 años y atendidos en AP. Todos ellos un tenían control metabólico (HbA1c) mayor de 6,5% pero inferior a 9,5% dentro los 6  meses anteriores al cribado. De 1.032 elegidos solo 450 fueron al final introducidos y aleatorizados en el estudio. Se les aleatorizó en tres grupos, 1.- no SMBG; 2.- una determinación de SMBG diaria; 3.- una determinación diaria de SMBG con recuerdos (mensajes) y feed-back. Los objetivos, tanto la HbA1c como  la HRQOL a las 52 semanas.
De los 450 pacientes aleatorizados, 418 (92,9%) finalizaron el estudio. No encontraron diferencias significativas entre los tres grupos ni en la HbA1c (p  0,74; estimado según la diferencia media de las HbA1c) así entre la  SMBG con feed back frente a la no SMBG fue de  −0,05% (IC 95%  −0,27% a 0,17%). Tampoco se encontraron diferencias en la HRQOL, ni en otros efectos como hipoglucemias, utilización de los servicios sanitarios o en la iniciación de la insulinoterapia.
Concluyen que en pacientes con DM2 en tratamiento con ANDI no se encontró al año de implementar una SMBG una diferencia significativa entre la utilización de SMBG o no en el control metabólico o en la calidad de vida.
Si a esto el añadimos que la introducción de ADNI con escasos riesgos hipoglucémicos está en alza (disminución de la utilización de las sulfonilureas), la utilización de la SMBG en este tipo de pacientes llegará a no estar justificada.
En este estudio, sin embargo, no se tuvo en cuenta la SMBG en el inicio del tratamiento ni en el cambio de medicación o dosis del tratamiento. La realización del estudio en AP puede haber seleccionado a los pacientes en un tipo de relación y manejo de la DM2. El grado de control al inicio del estudio, la comorbilidad y el tipo de medicación entre los grupos, puede haber influido.
En los primeros 6 meses, como en otros estudios, la HbA1c mejora en los grupos de SMBG, sin embargo a partir de entonces,entre los 6-12 meses las mejorías regresan al estado inicial, comentan.

Young LA, Buse JB, Weaver MA, Vu MB, Mitchell CM, Blakeney T, Grimm K, Rees J, Niblock F, Donahue KE; Monitor Trial Group.  Glucose Self-monitoring in Non-Insulin-Treated Patients With Type 2 Diabetes in Primary Care Settings: A Randomized Trial. JAMA Intern Med. 2017 Jun 10. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.1233. [Epub ahead of print]

Powers MA, Bardsley J, Cypress M, Duker P, Funnell MM, Hess Fischl A, et al. Diabetes Self-management Education and Support in Type 2 Diabetes: A Joint Position Statement of the American Diabetes Association, the American Association of Diabetes Educators, and the Academy of Nutrition and Dietetics. Diabetes Care. 2015 Jul;38(7):1372-82. doi: 10.2337/dc15-0730. Epub 2015 Jun 5.

Malanda UL, Welschen LM, Riphagen II, Dekker JM, Nijpels G, Bot SD. Self-monitoring of blood glucose in patients with type 2 diabetes mellitus who are not using insulin.
Cochrane Database Syst Rev. 2012 Jan 18;1:CD005060.


jueves, 22 de junio de 2017

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

¿Cuál es el riesgo de cetoacidosis tras iniciar el tratamiento con inhibidores de los SGLT-2?

Desde hace algunos años diversos organismos como la  Food and Drug Administration (FDA) en mayo del 2015, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) nos han advertido de los riesgos de cetoacidosis diabética (CAD) de aquellos pacientes tratados con  inhibidores de la SGLT2 (inh SGLT-2) (canagliflozina, dapagliflozina y empagliflozina) en diabetes tipo 2 (DM2). Los propios laboratorios fabricantes de las moléculas nos advirtieron de ello en  una carta firmada por los laboratorios AstraZeneca, Boehringer Ingelheim y Janssen-Cilag S.A., relativa a la  “Actualización de las recomendaciones sobre el riesgo de CAD  durante el tratamiento con inhibidores de SGLT2: INVOKANA (canagliflozina), VOKANAMET (canagliflozina/metformina), FORXIGA (dapagliflozina), XIGDUO (dapagliflozina/metformina), JARDIANCE (empagliflozina), SYNJARDY (empagliflozina/metformina)”, nos advertía de éste riesgo.
En ésta se señalaba que se debería pensar en este diagnóstico en pacientes con DM2 en tratamiento con  inh SLT-2 cuando presentaran  “náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, cansancio inusual o somnolencia”.”En pacientes con sospecha o diagnóstico de CAD, el tratamiento con inhibidores de SGLT2 debe interrumpirse inmediatamente”. La particularidad del efecto secundario es que esta complicación común de la diabetes tipo 1 (DM1) se presenta en pacientes con DM2 y con niveles de glucemia ligeramente aumentados.
Se aconsejaba, por tanto, utilizar con precaución estos fármacos en pacientes con: 
• Reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis) 
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave 
• Reducción súbita de insulina 
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda 
• Cirugía.
 • Abuso de alcohol. 
Sin embargo, pasado el tiempo nos preguntamos sobre cuál es el alcance real del riesgo de presentar una CAD en un paciente con DM2 al que hemos prescrito un inh SGLT-2.
Para ello se hizo un análisis de una gran base de datos de una aseguradora estadounidense (Truven
MarketScan) en la que se identificó una cohorte de personas adultas mayores de 18 años que habían iniciado un tratamiento con inh SGLT-2 o un inhibidor de la dipetidil-peptidasa -4 (inh DPP-4) entre abril del 2013 y diciembre del 2014 (antes de la advertencia de la FDA). Se utilizó a los inh DPP-4 al ser una opción parecida en el segundo nivel terapéutico sin asociación demostrada con CAD.
Se excluyeron aquellos con enfermedad renal terminal, DM1, o antecedentes de CAD entre otros.
El objetivo primario fue atención hospitalaria por CAD (según código de la  International Classification of Diseases) dentro los 180 días tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 o inh DPP-4.
Se hizo un emparejamiento 1/1 según 46 características de los pacientes utilizando una metodología de regresión múltiple Cox con las que estimar los hazard ratios (HR) de la CAD.
Se identificaron a 50.220 pacientes que habían recibido una nueva prescripción de inh SGLT-2 y a 90.132 de inh DPP-4.
A nivel poblacional los pacientes que recibieron los inh SGLT-2 fueron más jóvenes y con menos enfermedades concomitantes que aquellos que recibieron los inh DPP-4, pero tuvieron más propensión a recibir insulina.
Las tasas no ajustadas de CAD dentro de los 180 días, antes del análisis pareado, tras la iniciación de los tratamiento se duplicó tras la iniciación con inh SGLT-2, siendo de 4,9 eventos por  1000 personas y año frente a  2,3 eventos por  1000 personas y año, o un HR de 2,1 (IC 95% 1,5 – 2,9). Que tras el ajuste en análisis pareado el HR se mantuvo 2,2 (IC 95% 1,4-3,6).
Concluyen según este análisis que tras la iniciación del tratamiento con inh SGLT-2 existiría prontamente  un riesgo relativo de aproximadamente el doble de presentar CAD que si se utilizaran inh DPP-4. Aunque los casos que requirieron ingreso hospitalario fuero escasos, señalan.
Es algo que debemos tener en cuenta.

Fralick M, Schneeweiss S, Patorno E. Risk of Diabetic Ketoacidosis after Initiation of an SGLT2 Inhibitor. N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2300-2302. doi: 10.1056/NEJMc1701990.

http://www.aemps.gob.es/vigilancia/medicamentosUsoHumano/cartas_segProfSani.htm#sthash.IU629o75.dpuf



domingo, 18 de junio de 2017

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) para el tratamiento de la dislipemia

Nueva Guía de Práctica Clínica de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia

Está demostrado que la dislipemia se relacionan con los eventos cardio (ECV) y cerebro-vasculares (TIA-AVC) en general. En el paciente con diabetes (DM) la insulinorresistencia es causa de aumento de la hipertrigliceridemia, de las lipoproteínas de baja intensidad (LDL-col) y de disminución de las lipoproteínas de alta densidad (HDL-col), factores todos ellos relacionados con la enfermedad arterial periférica, los ECV y los TIA-AVC en estos pacientes.
Hoy presentamos una Guía de Práctica Clínica (GPC) americana realizada por la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y el  American College of Endocrinology (ACE) para el tratamiento de la dislipemia, con el objetivo puesto en reducir los riesgos y consecuencias de presentar una dislipemia. No es más que una actualización de las GPC ya disponibles realizadas por la AACE, la Medical Guidelines for Clinical Practice for the Diagnosis and Treatment of Dyslipidemia and Prevention of Atherosclerosis y complementa a su vez la  GPC del AACE Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan.
Las recomendaciones de ésta GPC pivotan sobre las recomendaciones de la clásica GPC National Cholesterol Education Program (NCEP). Se trata de una GPC que apoya la utilización de los niveles de las apolipoproteínas B y de la concentración de las LDL-col, dando recomendaciones al respecto según edades y sexo (en especial niños, adolescentes y mujeres). También evalúa al coste-efectividad del manejo lipídico.
Señalamos la particularidad de tratarse de una GPC norteamericana por el hecho conocido de que la GPC de la American College of Cardiology/American Heart Association (2013 ACC/AHA) cambió los objetivos referidos a los niveles de LDL-colesterol (LDL-c) (sean, 100 mg/dl, o 70 mg/dl) al no considerar que las evidencias hasta la fecha en ensayos clínicos aleatorizados (ECA) indicaran estos umbrales. En ésa, como vimos, se identificaban a  cuatro grupos de riesgo en prevención primaria y secundaria en  los que se debían prescribir estatinas de alta o moderada intensidad, con el fin último de reducir al máximo las concentraciones del LDL-c en la prevención de los ECV; habida cuenta que no se había demostrado un umbral por debajo del cual el LDL-c produzca efectos adversos.
La Guía sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) (ESC/EAS 2016) sobre el Tratamiento de las Dislipemias, más reciente y europea, que también comentamos, siguiendo con la línea de que la disminución del LDL-c está íntimanente relacionado con la reducción de los casos de ECV, apuntó  que no era una propiedad exclusiva del tratamiento con estatinas.  Los objetivos en ésta, se plantearon según el riesgo cardiovascular (RCV). A grandes rasgos recordamos que si el RCV total es muy elevado recomiendan mantener una LDL-c inferior a 70 mg/dl, y/o reducir en un 50% el valor de LDL-c basal. Si el RCV total es alto, el objetivo será mantenerse las LDL-c por debajo de 100 mg/dl, y/o reducción del LDL-c en un 50% el valor basal. Si el RCV es moderado el objetivo de LDL-c es de 115 mg/dl.
En general esta nueva GPC del AACE realiza 87 recomendaciones, de las cuales 45 son de grado A (51,7%), un porcentaje muy alto; 18 de grado B (20,7%), 15 de grado C (17,2%) y 9 (10,3%) de grado D. Esta GPC hace hincapié en la reducción de las LDL-c incluso con objetivos más bajos o ajustados (por debajo de 55 mg/dl en la categoría de “riesgo extremo”, por ejemplo) a los que hasta ahora estábamos acostumbrados, al tiempo que respaldan determinar el calcio coronario (puntuación) y/o marcadores de inflamación sistémica con los que ayudar a estratificar el RCV. A su vez hace recomendaciones especiales en pacientes con DM, hipercolesteronemia familiar, mujeres y pacientes jóvenes con dislipemia.
La GPC de la AACE/ACE recomienda objetivos de LDL-c en rangos de inferior a 55 mg/dl, inferior a 70 mg/dl, inferior a 100 mg/dl, e inferior a 130 mg/dl, para individuos de riesgo extremo, muy alto riesgo, alto/moderado y bajo RCV, respectivamente.
Las 5 categorías de RCV se definen:
1.- Riesgo extremo: Enfermedad arteriosclerótica CV progresiva, incluyendo angina inestable tras haber alcanzado objetivos de LDL-c inferiores a 70 mg/dl. Enfermedad CV en pacientes con DM, enfermedad renal crónica (ERC) estadios 3º o 4º o hipercolesterolemia familiar heterocigota.
Historia de ECV prematura (inferior a 55 años en varones y 65 en mujeres).
Objetivos a alcanzar: LDL-c inferior a 55 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
2.- Riesgo muy alto:
Hospitalización reciente por síndrome coronario agudo, síndrome coronario, carotídeo o enfermedad vascular periférica, o RCV superior al 20% a los 10 años. DM o ERC en estadios 3º o 4º o más factores de RCV. hipercolesteronemia familiar heterocigota
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 70 mg/dl, no-HDL-c inferior 80 mg/dl, Apo B inferior 70 mg/dl.
3.- Riesgo alto: Dos o más FRCV y un RCV a 10 años entre el 10-20%. DM o ERC estadios 3º o 4º sin otros FRCV.
Objetivos a alcanzar: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
4.- Riesgo moderado: Dos o más FRCV y un RCV inferior a 10%
Objetivos: los mismos objetivos que en el alto riesgo: LDL-C inferior a 100 mg/dl, no-HDL-c inferior 130 mg/dl, Apo B inferior 90 mg/dl.
5.- Riesgo bajo: Sin ningún FRCV
Objetivos: LDL-C inferior a 130 mg/dl, no-HDL-c inferior 160 mg/dl, Apo B no es relevante.

Para calcular el RCV a los 10 años la GPC del AACE/ACE recomienda una de las cuatro ecuaciones del cálculo del RCV, sean,  el Framingham Risk Assessment Tool; la proveniente del  Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis (MESA) 10-year ASCVD Risk  con el
Coronary Artery Calcification Calculator; la  Reynolds Risk Score, y en los pacientes con DM2 la derivada del United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS).
Sea como fuere esta GPC ha estado influenciada por los resultados del Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) del 2014, el metanálisis publicado en el 2010 
Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration, un metanálisis del 2014 (8 ECA) y el más reciente Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) en el que se introducen los nuevos inhibidores de la  proprotein convertasa subtilisina/kexina tipe 9 (PCSK9) como evolocumab combinados con estatinas. 
La comercialización de estos fármacos está haciendo replantear los umbrales del LDL-c.

CPG for Managing Dyslidemia and Prevention of CVD, Endocr Pract. 2017;23(Suppl 2) 
https://www.aace.com/files/lipid-guidelines.pdf

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, Merz CN, Blum CB, Eckel RH, Goldberg AC, Gordon D, Levy D, Lloyd-Jones DM, McBride P, Schwartz JS, Shero ST, Smith SC Jr, Watson K, Wilson PW.
2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2013 Nov 12. [Epub ahead of print]

Guía ESC/EAS 2016 sobre el tratamiento de las dislipemias Grupo de Trabajo de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) y la European Atherosclerosis Society (EAS) sobre el Tratamiento de las Dislipemias. Rev Esp Cardiol. 2017;70(2):115.e1-e64.





martes, 13 de junio de 2017

Resultados del CANVAS y el CANVAS-R con la canagliflocina

Resultados del  CANVAS y el  CANVAS-R con la canagliflocina

La canagliflocina es un  antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), que como la empagliflocina con el estudio  EMPA-REG OUTCOME, se encontraba a la  espera de evaluar su no inferioridad cardiovascular. El/los estudios CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) han venido a rellenar este hueco.
Los inh SGLT2 han demostrado que tienen efectos beneficiosos, no solo a nivel metabólico, si no  a nivel ponderal, de la presión arterial (PA), y a nivel renal sobre la albuminuria. Y a raíz del estudio EMPA-REG OUTCOME con empagliflocina, también sobre la mortalidad cardiovascular (MCV), enfermedad renal y los eventos cardiovasculares (ECV).
Hace algún tiempo comentamos  el estudio de Heerspink HJ sobre la acción de la canagliflocina sobre el riñón en  1450 pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) en tratamiento con metformina (MET) que fueron aleatorizados a recibir diariamente canagliflozina 100 mg (483), canagliflocina 300 mg (485)  o glimepirida (482) en dosis creciente entre 6-8 mg. En éste vimos como la canagliflocina, en comparación con la glimepirida disminuiría la progresión de enfermedad renal de pacientes con  DM2 en tratamiento con MET en los dos años que duró el estudio, e independientemente del descenso glucémico, lo que sugeriría un efecto renoprotector.
También antes de la presentación y publicación de los estudios CANVAS y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) nos hicimos eco de los efectos adversos de la canagliflocina. El riesgo de amputaciones de extremidades inferiores en el CANVAS se apuntó que era de 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). Y en el CANVAS-R, de  7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo (NHH 270). Esto hizo que la Food and Drug Administration  (FDA) instara al laboratorio a advertir de estos efectos adversos (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
El CANVAS se inició el diciembre del 2009, según el protocolo de la Food and Drug Administration (FDA), con el objetivo primario de estudiar la seguridad cardiovascular.
Se hicieron cambios en la muestra del estudio en el 2013 y se desenmascararon datos provisionales a nivel cardiovascular en ese momento.  Se diseñó y puso en funcionamiento el  CANVAS-R en el 2014 para evaluar los efectos de la canagliflocina sobre la albuminuria. Ambos estudios a efectos cardiovasculares fueron evaluados conjuntamente. Se desarrollaron ambos en 667 centros de 30 países. Los estudios se mantuvieron hasta llegar a la cifra de 688 ECV  (febrero del 2017).
Los criterios de inclusión fueron los mismos en ambos ensayos clínicos aleatorizados (ECA): individuos de ambos sexos con DM2 con una HbA1c entre 7-10,5%, de más de 30 años de edad, con historia de ECV; o, individuos mayores de 50 años con dos factores de riesgo cardiovascular (FRCV); una DM mayor de 10 años, un presión arterial sistólica (PAS) superior a 140 mm Hg, tabaquismo, albuminuria, y/o HDL-colesterol inferior a 38,7 mg/dl. Todos ellos tuvieron una tasa de filtrado glomerular estimada (FGe) de al menos 30 ml por minuto /1,73 m2.
El programa CANVAS, que integró los datos de los dos estudios, incluyó a 10.142 individuos con DM2 y alto riesgo cardiovascular. Fueron aleatorizados a recibir o canagliflocina o placebo y fueron seguidos una media de 188,2 semanas.
El objetivo primario fue compuesto por MCV, infarto agudo de miocardio (IAM) y accidente vásculocerebral no fatal.
La media de edad de los participantes fue de 63,3 años, siendo el 35,8% mujeres. La duración media de la DM2 fue de 13,5 años y el 65,6% tenían historia de ECV.
La tasa del objetivo primario compuesto fue inferior en el grupo de la canagliflocina que en el grupo placebo, así  26,9 frente a 31,5 individuos del grupo placebo por 1000 pacientes y año;  hazard ratio (HR) de 0,86 (IC 95%  0,75 – 0,97; p inferior  0,001 para la no inferioridad  y 
p  0,02  para superioridad).  Sin embargo, cada objetivo individual (IAM, AVC, y MCV) aunque sugirió el efecto,  no alcanzó la significación estadística por separado.
El riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca (ICC) fue reducido significativamente HR 0,67 (IC 95% 0,52-0,87)..  
Los resultados renales muestran un posible beneficio de la canagliflocina en la progresión de la albuminuria HR 0,73 (IC 95% 0,67- 0,79) y de un objetivo compuesto en un 40% de reducción sostenida de la FGe, la necesidad de trasplante renal y de muerte por causa renal HR 0,60 (IC 95% 0,47- 0,77). 
Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 grupo de la canagliflocina frente a  3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el  HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron primariamente a nivel de los dedos o metatarso.
Concluyen que en pacientes con DM2 y RCV elevado, aquellos tratados con canagliflocina tuvieron un menor riesgo de ECV que aquellos del grupo placebo, pero mayor riesgo de amputaciones, básicamente a nivel de los dedos de los pies y metatarso.
Si pensamos en el EMPA-REG OUTCOME, al CANVAS le ha faltado fuerza para alcanzar la significación estadística en cada uno de los objetivos cardiovasculares por separado, y le han sobrado efectos secundarios adversos tipo amputaciones y fracturas. Si que es cierto que se diferencia del EMPA-REG OUTCOME en que no toda la población estudiada fue de prevención secundaria (eventos cardivasculares previos), si no primaria (FRCV) lo que dificulta su comparación.
El supuesto “efecto de clase”, en mi opinión, se sugiere,  pero  no se confirma con este estudio.

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925

Heerspink HJ, Desai M, Jardine M, Balis D, Meininger G, Perkovic V. Canagliflozin Slows Progression of Renal Function Decline Independently of Glycemic Effects. J Am Soc Nephrol. 2016 Aug 18. pii: ASN.2016030278. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)






domingo, 11 de junio de 2017

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

Pautas prescriptoras de antidiabéticos no insulínicos en Europa

La irrupción de nuevas familias de fármacos con indicaciones distintas y los cambios en las recomendaciones en las Guías de Práctica Clínica (GPC) han hecho cambiar el hábito prescriptor del médico que atiende a los pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Las 8 familias de fármacos hipoglucemiantes que se recomiendan son la metformina (MET), las sulfonilureas (SU), las metiglinidas, los inhibidores de las  α-glucosidasas (inh α-GLU), las glitazonas (GTZ), los inhibidores de las dipeptidilpeptidasa-4 (inh DPP-4), los agonistas de los receptores del glucagón like peptido  (GLP-1) y la insulina. 
Por regla general, salvo las GPC de los endocrinos americanos, todas las GPC empiezan con MET en el primer escalón al que se le van añadiendo otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) si no se alcanzan los objetivos fijados.  Con todo, cada país o comunidad autónoma o región tiene sus GPC con la que recomendar los fármacos más coste-efectivos que han de utilizar los médicos que ejercen en dicho territorio. 
El estudio que comentamos analiza los patrones de tratamiento en 5 países europeos y si éstos reflejan las diferencias que existen entre las distintas GPC. Los datos fueron obtenidas de diferentes bases de datos electrónicas de los 5 países, la PHARMO Database Network de Holanda,  la Health Search Longitudinal Patient Database de Italia, el Sistema d’ Informació  per al Desenvolupament de la Investigació en Atenció Primària en España (Cataluña), el  Echantillon Généraliste de Bénéficiaires de Francia y la Health Improvement Network (THIN) en el Reino Unido (UK). La tendencia prescriptora se realizó durante 5 años, incluyendo a los pacientes que con DM2 fueron diagnosticados durante dicho período.
Se identificaron a 253.530 pacientes que fueron diagnosticados de DM2 durante dicho período, siendo varones entre el 52-55% con una edad media de entre 62 y 67 años.
La MET fue la ADNI más común al inicio del tratamiento en todos los países. Tras ésta en la mayoría de los pacientes en Holanda, España y UK se añade a las SU en combinación. En Italia la combinación con SU estuvo afectada por la utilización de una metiglinida, la repaglinida, siendo su GPC junto con la de Francia las menos restrictivas de las utilizadas en la segunda línea del tratamiento, permitiendo múltiples opciones de combinación de ADNI.
En Francia los inh DPP-4 fueron más frecuentes a partir de la segunda y cuarta línea de tratamiento, en cambio se desalentó su prescripción en Holanda en el que aumentó el uso de SU y MET entre el 2004-13. Con todo, y excepto éste país la introducción de los derivados incretínicos fue constante en el resto de países.
Las diferencias entre los países se dieron en la diferente utilización de los tratamientos incretínicos que generalmente se encontraban en el 2º y 3º nivel de tratamiento de acuerdo con las recomendaciones de las distintas GPC locales. De ahí que las variaciones encontradas reflejarían las diferencias de las distintas GPC, según los países. 

Overbeek JA, Heintjes EM, Prieto-Alhambra D, Blin P, Lassalle R, Hall GC, Lapi F, Bianchini E, Hammar N, Bezemer ID, Herings RMC. Type 2 Diabetes Mellitus Treatment Patterns Across Europe: A Population-based Multi-database Study. Clin Ther. 2017 Apr;39(4):759-770. doi: 10.1016/j.clinthera.2017.02.008. Epub 2017 Mar 23.


jueves, 8 de junio de 2017

El nivel educacional y la diabetes tipo 2 en personas mayores

El nivel educacional y la diabetes tipo 2 en personas mayores


El aumento de la incidencia y de la prevalencia de la diabetes tipo 2 (DM2) va paralelo al aumento del envejecimiento de la población y del aumento de la  obesidad y del sedentarismo en los países occidentales. Este incremento no es homogéneo según la clase socioeconómica que nos refiramos, siendo mayor en aquellos con menos ingresos.
La asociación entre la posición socioeconómica (PSE) y el riesgo de presentar una DM2  ha sido mostrada en diversos estudios. Para ello se han relacionado variables del tipo educacional, ocupacional, o de cantidad de ingresos económicos.
Un metaanálisis de Agardh et al en el 2011 mostró como existía una asociación entre la PSE y la DM2. La participación de los comportamientos saludables (actividad física, tabaquismo...) según la PSE han sido relacionados con el metabolismo glucídico por Williams et al y estudiados en un post hoc del  Women's Health Study. Con todo los datos relativos a las personas mayores son limitados, de manera que sea interesante conocer en este estrato de edad la influencia de la PSE y la incidencia de DM2. En éste estudio que comentamos se investigan los factores potenciales (mediadores) entre la PSE y la DM2 en una importante cohorte de personas mayores (ESTHER study).
Se trata de 9.949 personas entre 50-75 años captadas en consultas de médicos generales entre el 2000 y 2002 del Estado Federal de  Saarland (Alemania). A todos ellos se les pasó un cuestionario de salud y fueron invitados a una entrevista personal con reconocimiento médico. Se recogieron datos médicos, sociodemográficos y de estilos de vida.
Se excluyeron los que presentaban DM2, quedando una cohorte de 7.462 individuos (42,8% varones y una edad media de 61,7 años) al inicio. El seguimiento medio se hizo durante 8 años. Las asociaciones estadísticas se midieron utilizando un método de regresión aleatoria proporcional Cox.
Según éste análisis hay una clara asociación gradual entre la incidencia de DM2 y el PSE, y que cuanto menor es el nivel educativo mayor es el riesgo de desarrollo de la enfermedad durante el período estudiado. El hazard ratio (HR) en la alto nivel educacional fue de 0,52 (IC 95% 0,34-0,80) mientras que en el medio fue de  0,80 (IC 95% 0,66 -0,96).
Dentro de las variables que explican la relación entre el nivel educacional y la DM2 se encontraría el índice de masa corporal, el consumo de alcohol, la hipertensión arterial, los triglicéridos, las HDL colesterol, la actividad física, y el tabaquismo. Globalmente estas variables explicarían el 31,7% de las relaciones entre el nivel educacional y la DM2.
Concluyen que la educación sería el único indicador disponible del PSE que explicara la influencia entre éste y la DM2. La profesión y los ingresos no dieron datos concluyentes.

Steele CJ, Schöttker B, Marshall AH, Kouvonen A, O'Doherty MG, Mons U, Saum KU, Boffetta P, Trichopoulou A, Brenner H, Kee F. Education achievement and type 2 diabetes-what mediates the relationship in older adults? Data from the ESTHER study: a population-based cohort study. BMJ Open. 2017 Apr 17;7(4):e013569. doi: 10.1136/bmjopen-2016-013569.

Agardh E1, Allebeck P, Hallqvist J, Moradi T, Sidorchuk A.. Type 2 diabetes incidence and socio-economic position: a systematic review and metaanalysis. Int J Epidemiol 2011;40:804–18.

Williams ED, Tapp RJ, Magliano DJ, Shaw JE, Zimmet PZ, Oldenburg BF.. Health behaviours, socioeconomic status and diabetes incidence: the australiandiabetes obesity and lifestyle study (AusDiab). Diabetologia 2010;53:2538–45.

Lee TC, Glynn RJ, Peña JM, Paynter NP, Conen D, Ridker PM, Pradhan AD, Buring JE, Albert MA.. Socioeconomic status and incident type 2 diabetes mellitus: data from the women's Health Study. PLoS One 2011;6:e27670.

domingo, 4 de junio de 2017

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

La seguridad de las sulfonilureas en relación a la calidad de los estudios

El metaanálisis de Varvaki Rados D et al publicado el año pasado tuvo una gran repercusión en este blog por la cantidad de entradas que tuvo. La explicación probablemente estuvo en que sus conclusiones iban en contra de lo políticamente correcto, de que las sulfonilureas (SU) deben ser proscritas y dar paso a los nuevos fármacos, dado que son causa de hipoglucemias, ingresos por las mismas, aumento de peso y de  la mortalidad.
Como vimos en artículos anteriores al respecto las hipoglucemias graves en los pacientes que toman SU, éstas se darían en  1 de cada 100 pacientes, frente a las 1 de cada 10 de los tratados con insulina (INS) o de 1 cada 2000 tratados con MET.
Comentamos que la diferencia entre los estudios de las SU frente a los nuevos fármacos es que aquellas tienen pocos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) y las conclusiones suelen extraerse de revisiones de estudios observacionales, al contrario que los nuevos fármacos, lo que dificulta su comparatibilidad. Además, en los estudios de SU se introducen todas sin distinguir las diferencias a veces importantes entre ellas. Cuando existen sensibles diferencia.
En el estudio de Varvaki Rados D et al, sobre 47 ECA  y 37.650 pacientes (16.037 SU y 21.613 comparadores), mostró como las SU de 2ª y 3ª generación no se asociaron a mayor muerte por cualquier causa (MCC), odds ratio (OR) 1,12 (IC 95% 0,96 a 1,30) o muerte cardiovascular (MCV) OR 1,12 (IC 95% 0,87 a 1,42), ni con mayor riesgo de infarto agudo de miocardio (IAM) OR 0,92 (IC 95% 0,76 a 1,12) o accidente vásculo-cerebral (AVC) OR 1,16 (IC 95% 0,81 a 1,66).
Hay que decir que ninguno de los estudios introducidos fueron diseñados para evaluar aspectos relacionados con la seguridad de las SU, y que eran estudios observacionales, por lo que se pudieran haber producido sesgos que influyeran en los resultados. Por otro lado, los nuevos fármacos antes de comercialización tienden a realizar ECA de seguridad en el que el comparador muchas veces son las  SU, y en los que éstas suelen tener peores resultados. 
El objetivo de este estudio que comentamos es realizar una revisión sistemática teniendo en cuenta las limitaciones metodológicas de los estudios observacionales relacionados con las SU y la seguridad cardiovascular, al tiempo que evalúan el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) relacionados con éstas.
Para ello se hizo una búsqueda en MEDLINE sobre estudios observacionales con SU que evaluaran la incidencia de ECV, eventos cerebrovasculares, MCV, y MCC, hasta diciembre del 2015. En cada estudio la SU tenía su correspondiente comparador. Se introdujeron 19 estudios que fueron analizados mediante un sistema de metaregresión con el que evaluar la heterogeneidad de los mismos.
En 5 estudios las SU estuvieron relacionadas con mayor riesgo de ECV y mortalidad, así el riesgo relativo (RR) estuvo entre 1,16-1,55. El RR fue mayor del 13% cuando el comparador fue la metformina (MET), y mayor del 20% cuando el resultado medido fue la mortalidad. Por otro lado, el RR fue mayor del 7% cuando los estudios mostraron sesgos relacionados con el diseño.
El menor RR del previsto se relacionó con estudios sin grandes sesgos, con otros comparadores al margen de la MET y con resultados cardiovasculares RR 1,06 (IC 95% 0,92–1,23). Por el contrario, el mayor RR del previsto fue para estudios con sesgos, la MET como comparador y la mortalidad RR 1.53 (IC 95% 1,43–1,65).
Concluyen que las SU se asociarían con un aumento del riesgo de ECV y mortalidad en la mayoría de los estudios que no tuvieran grandes sesgos relacionados con el diseño de los mismos.
Entre los estudios con sesgos importantes la asociación varia significativamente con respecto al comparador, el resultado y el tipo de sesgo.
Todo ello le lleva a plantear que con la comercialización de los nuevos antidiabéticos, con ECA ad hoc, diseñados ex profeso, y análisis específicos incrementara la fiabilidad  en la seguridad cardiovascular de los mismos en el mundo real. Los análisis sobre la seguridad de las SU están sometidos a defectos de diseño y a sesgos que limita extraer resultados.

Azoulay L, Suissa S. Sulfonylureas and the Risks of Cardiovascular Events and Death: A Methodological Meta-Regression Analysis of the Observational Studies. Diabetes Care. 2017 May;40(5):706-714. doi: 10.2337/dc16-1943.


Varvaki Rados D, Catani Pinto L, Reck Remonti L, Bauermann Leitão C, Gross JL. The Association between Sulfonylurea Use and All-Cause and Cardiovascular Mortality: A Meta-Analysis with Trial Sequential Analysis of Randomized Clinical Trials. PLoS Med. 2016 Apr 12;13(4):e1001992. doi: 10.1371/journal.pmed.1001992. eCollection 2016.

jueves, 1 de junio de 2017

Modificaciones del algoritmo terapéutico de la NICE refuerzan a los inh SGLT-2

Modificaciones del algoritmo terapéutico de la NICE refuerzan a los inh SGLT-2

En diciembre del 2015 dimos cuenta de la publicación de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la National Institute for Clinical Excellence -NICE-, una actualización de la publicada en el 2009 (NICE guideline CG87). Era una actualización de las evidencias que al respecto se habían ido produciendo hasta el momento. Se trataba de una actualización a los 6 años de la versión original y en la que se incluían moléculas como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), y los agonistas de los receptores del glucagon-like peptido-1 (GLP-1).  
En aquella se planteaba que a partir de una HbA1c de 6,5% se añadiera metformina (MET), planteando la intensificación del tratamiento (segundo escalón) a partir de la HbA1c superior a 7,5 en la que se debe insistir en los consejos sobre los estilos de vida, dieta, y adherencia terapéutica, e intensificar el tratamiento hasta  alcanzar un objetivo de HbA1c del 7,0% (nuevo en 2015). En la terapia dual además de los inh DPP-4, pioglitazona , sulfonilureas (SU), a partir de este mes puede añadirse los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio y glucosa (inh SGLT2). En la segunda intensificación si la HbA1c sigue estando por encima del 7,5% (triple terapia) se recomiendan combinaciones como MET+inh DPP-4+SU, o MET+pioglitazona+SU o MET+pioglitazona o SU junto con inh SGLT2.  U, optar por la insulinoterapia. El objetivo seguirá siendo en general el del 7%.
Si al inicio la MET no se tolera o está contraindicada se podrá iniciar el tratamiento con inh DPP-4, pioglitazona o sulfonilurea. Se podrán considerar los inh SGLT-2, en vez de los inh DPP-4, si la SU o la pioglitazona no se consideraran apropiados. Esta particularidad al inicio del tratamiento es nueva de la actualización del algoritmo y ha sido publicada hace escasos días.
Con todo, se indica la advertencia del riesgo de cetoacidosis de estos fármacos.
Es un cambio, aparentemente menor, pues los inh SGLT-2 ya estaban recogidos en la versión del 2015 (el EMPA-REG trial había sido publicado el septiembre de dicho año), pero en el segundo o tercer escalón terapéutico, pero que pone en valor la importancia de éstos fármacos. Sorprende, sin embargo, que no se mencionan los beneficios referentes a la mortalidad cardiovascular en el algoritmo del mismo modo que no se mencionan en el etiquetado del estos fármacos, al contrario que en EEUU. De la misma forma tampoco se mencionan el riesgo de amputación con la canagliflocina que recientemente se ha publicado.

Type 2 diabetes in adults: management.  NICE guideline [NG28] Published date: December 2015 Last updated: May 2017 

domingo, 28 de mayo de 2017

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

La metformina y el riesgo de demencia en el paciente anciano. Resultados del DPPOS

Hace cuatro años hablamos sobre si la metformina (MET) pudiera ser un factor de riesgo de demencia en el paciente anciano.  Ya comentamos que no existen fármacos sin efectos secundarios, y que la MET, aun siendo un fármaco seguro, los tiene. La MET produce en un 30% de las personas con diabetes tipo 2  (DM2) algún déficit de vitamina B12, al tiempo que el déficit de ésta se ha asociado a mayor riesgo de neuropatía y de alteraciones cognitivas en el DM2.
Un trabajo de Imfeld P et al sobre la base de datos de United Kingdom-based General Practice Research Database (GPRD) sugirió, en comparación con otros fármacos antidiabéticos, que  la MET en mayores de 65 años incrementaría el riesgo de enfermedad de Alzheimer (EA), odds ratio (OR) 1,71. En el mismo post, mostramos como un trabajo prospectivo de Moore EM et al en Australia mostró como el peor nivel cognitivo entre los pacientes con DM2 se asociaba al consumo de MET, OR 2,23 (IC 95% 1,05–4,75). Que en los individuos con DM2 con las puntuaciones del Mini-Mental State Examination (MMSE) más bajas se dieron entre aquellos que los niveles séricos de vitamina B12 estuvieron por debajo de 250 pmol/l en comparación de aquellos con niveles mayores (MMSE 22,9 frente a 25,0, respectivamente). De ahí que se supusiera que su efecto cognitivo no sería por la molécula en sí, si no por efecto secundario en la vitamina B12.
Hoy examinamos otro trabajo a partir de los datos del famoso estudio de prevención de la DM2 en pacientes con sobrepeso u obesidad y prediabetes, el Diabetes Prevention Program (DPP). Un estudio importante, que comparó la intervención sobre los estilos de vida y la MET frente al placebo en la prevención de la DM2 durante un seguimiento de 2,8 años.  A partir de éste se han extraído recomendaciones sobre los estilos de vida y la MET en la prevención de ésta patología. Tras su finalización el DPP se continuó en el tiempo en el llamado DPP Outcomes Study (DPPOS).
Se midió el desarrollo cognitivo a los 8 y 10 años del DPPOS (12 y 14 años tras la aleatorización del DPP) con el objetivo puesto de si la prevención o retraso de la DM2 mediante los estilos de vida o la MET en personas de alto riesgo de debutar como DM2 podría asociarse con mejor o peor desarrollo cognitivo frente al placebo. Como objetivo primario se determinó el desarrollo cognitivo entre las ramas del DPPOS, y como secundario, se relacionó la glucemia y la DM2 con éste y cuál era el efecto acumulativo de la MET en esta área. La evaluación cognitiva se hizo mediante el
Spanish English Verbal Learning Test (SEVLT), el Digit Symbol Substitution Test (DSST), y una puntuación cognitiva compuesta.
Según éste análisis de los 2.280 pacientes introducidos (749 en estilos de vida, 776 con MET y 755 con placebo) y una edad de 63,1± 10,7 años, 67,7 mujeres y 54,6 blancos no hispanos, 20,7% negros no hispanos y 14,6% hispanos…con un 26,6% portadores homo o heterocigotos del gen APOE-«4 para la enfermedad de Alzheimer, no se encontraron diferencias en la cognición entre las ramas de intervención, ni que la intervención sobre los estilos de vida o la prescripción de la MET se relacionara con alteraciones cognitivas. La DM2, en este análisis no se relacionó con la cognición, pero niveles elevados de HbA1c a los 8 años empeoraron la cognición tras ajustarlo por factores confusores. Tampoco el efecto de la exposición acumulativa de la MET se relacionó con la cognición.
Decir que el Finnish Diabetes Prevention Study (FDPS) que también estudió la prevención de la DM2 con la modificación de los estilos de vida en intolerantes a la glucosa, tampoco mostró cambios a nivel cognitivo. Sorprende que ni el DPP ni el FDPS actuando sobre los estilos de vida, es decir sobre  la sensibilidad a la insulina (reducción de la DM2 en un 58%) no afecten a la esfera cognitiva.
El tema de la MET es controvertido pues tiene efectos beneficiosos a nivel cerebrovascular y neurodegenerativo, al actuar sobre la inflamación, glucosidación, coagulación…sin embargo la MET aumenta la producción de las sustancias beta-amiloides en modelos animales, causantes de la EA. Y otros en ratones muestran como la MET reduce la aparición de la EA al actuar sobre la insulinorresistencia neuronal.
El tema no queda zanjado.


Luchsinger JA1, Ma Y2, Christophi CA2, Florez H3, Golden SH4, Hazuda H5, Crandall J6, Venditti E7, Watson K8, Jeffries S7, Manly JJ9, Pi-Sunyer FX9; Diabetes Prevention Program Research Group. Metformin, Lifestyle Intervention, and Cognition in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Diabetes Care. 2017 May 12. pii: dc162376. doi: 10.2337/dc16-2376. [Epub ahead of print]

Moore EM, Mander AG, Ames D, Kotowicz MA, Carne RP, Brodaty H, Woodward M, et al; AIBL Investigators. Increased risk of cognitive impairment in patients with diabetes is associated with metformin. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):2981-7. doi: 10.2337/dc13-0229. Epub 2013 Sep 5.

Imfeld P, Bodmer M, Jick SS, Meier CR. Metformin, other antidiabetic drugs, and risk of Alzheimer’s disease: a population based case-control study. J Am Geriatr Soc  2012;60:916–921

Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393–403

Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, et al.; Diabetes Prevention Program Research Group. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet 2009;374:1677–1686


jueves, 25 de mayo de 2017

¿Es útil el cribado de la enfermedad coronaria en el paciente con diabetes tipo 2?

¿Es útil el cribado de la enfermedad coronaria en el paciente con diabetes tipo 2?

El año pasado ya comentamos como en el estudio Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) (Bansal S et al) tras evaluar el riesgo cardiovascular (RCV) de 1123 pacientes con diabetes mellitus (DM)  asintomática mostró como la prevalencia de isquemia coronaria estimada según la utilización de una prueba de stress con adenosina  en 561 pacientes frente a un grupo que no se le hizo (n=562)  no habían diferencias según el RCV.
Un metaanálisis realizado a raíz de éste y con los estudios publicados hasta ese momento utilizando como  métodos de cribado como el ECG de esfuerzo, el ECO o test nucleares de estrés, o la tomoangiografía computarizada coronaria, mostró como en 5 ensayos clínicos aleatorizados (ECA)  o 3.314 pacientes el cribado de enfermedad coronaria (EC) asintomática no tuvo un impacto detectable en los resultados. Así, los  odds ratios (OR) para la mortalidad por cualquier causa (MCC) fue de  1,00 (IC 95% 0,67–1,50), para muerte cardiovascular (MCV) de 0,72 (IC 95% 0,33–1,57], en el en infarto de miocardio (IAM) 0,71 (IC 95% 0,40–1,27) y un OR de 0,60 (IC 95% 0,23–1,52) para un objetivo compuesto de MCV y IAM no fatal. Se concluyó que no existían  evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática fuera útil en el paciente con diabetes.
Con todo, el tema sigue coleando, y la determinación de la arteriosclerosis subclínica como un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) no queda del todo dilucidado y sobre todo en los pacientes con DM, máxime cuando se sabe que la utilización de técnicas como el bypass coronaria o la intervención coronaria percutánea (ICP) tienen alguna influencia en la mortalidad. Más en la primera sobre pacientes con enfermedad de varios vasos (40%), que la ICP que apenas influye en los pacientes con enfermedad coronaria estable con o sin DM.
Con todo el estudio  BARI 2D (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation  2 Diabetes) mostró los beneficios de la revascularización precoz en pacientes con DM2. En este caso, se mostró que el bypass podría ser mejor opción que la medicación sobre todo en pacientes de alto riesgo de enfermedad coronaria. De ahí que la estrategia de cribado de enfermedad coronaria en pacientes con DM2 pudiera estar dirigida a identificar a los pacientes con alto riesgo de enfermedad coronaria (multivaso) y sometarlos a cirugía de bypass con lo que reducir los eventos coronarios y la mortalidad. Sin embargo, las evidencias no apoyan esta suposición.
Mostramos un metaanálisis que con una metodología de análisis secuencial de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (TSA) evalúa la potencia de la muestra analizada y la necesidad de realizar estudios ulteriores. El objetivo fue evaluar la eficacia del cribado en pacientes con DM2 asintomáticos de enfermedad coronaria frente al no cribado en la reducción de los eventos CV, fueran IAM fatal, MCV, o MCC.
De las bases de datos médicas, MEDLINE, EMBASE, Cochrane Library y la  clinicaltrials.org se recabó hasta julio del 2016 aquellos ECA que estudiaran esta cuestión y valoraran dichos resultados. Los test de strés para el cribado utilizaron la ECG, ecocardiografía, la escintingrafía, TAC coronario…
Se identificaron 135 referencias que llevaron a incluir 5 estudios con 3315 pacientes (61 años de media con una HbA1c media de 7,6%), 117 MCC y 100 eventos cardíacos durante un seguimiento de 4,1 años. Según éste el cribado de la enfermedad coronaria no se asoció con una disminución del riesgo de MCC con un riesgo relativo (RR) 0,95(IC 95% 0,66 -1,35) o de eventos cardíacos RR 0,72(IC 95% 0,49- 1,06). Mediante la utilización del TSA mostró en la MCC que el límite de inutilidad del cribado se alcanzó, de tal manera que se descartó la diferencia del 40% no necesitando más estudios.
Que aún no habiendo suficiente información con las que pronunciarse en cuanto a los eventos cardíaco (se precisarían 6645 pacientes), los datos actuales continúan manteniendo la idea de que el cribado de la enfermedad coronaria en pacientes con DM2 no previene eventos fatales.
Se necesitan más estudios para evaluar los efectos de cribado en los eventos cardíacos.

Rados DV, Pinto LC, Leitão CB, Gross JL.  Screening for coronary artery disease in patients with type 2 diabetes: a meta-analysis and trial sequential analysis. BMJ Open. 2017 May 9;7(5):e015089. doi: 10.1136/bmjopen-2016-015089.

Bauters C, Lemesle G.  Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2016 May 10;16:90. doi: 10.1186/s12872-016-0256-9.


Bansal S, Wackers FJ, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Staib LH, Young LH; DIAD Study Investigators. Five-year outcomes in high-risk participants in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study: a post hoc analysis. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):204-9. doi: 10.2337/dc10-1194. Epub 2010 Oct 7.


domingo, 21 de mayo de 2017

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares


Una revisión de la  US Preventive Services Task Force que comentamos en el blog hace algún tiempo no encontró una asociación entre la utilización de estatinas y eventos adversos en general, así el RR de éstos fue de 0,99 (IC 95% 0,94 a 1,04). En concreto, no detectaron mialgias RR 0,96 (IC 95% 0,79 a 1,16), o alteraciones hepáticas RR 1,10 (IC 95% 0,90 a 1,35).  Tampoco encontraron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (6 ECA en prevención primaria) que se asociara con un aumento de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2), RR 1,05 (IC 95% 0,91 a 1,20), solo un ECA (JUPITER) encontró que con estatinas de alta potencia se pudiera asociar a dicho riesgo RR 1,25 (IC 95% 1,05 a 1,49).
Con todo, contrasta, como vimos, con las consideraciones del Consenso  European Atherosclerosis Society Consensus Panel según el que la sintomatología muscular (SAMS), sería en general, el  efecto secundario más conocido y prevalente de las estatinas, pues afecta entre el 7-29%, según los estudios, sin elevar -o muy ligeramente- las enzimas musculares (creatinina fosfocinasa -CPK).  Cuando éstas se elevan  10 veces su valor se hablaría de miositis, cuya prevalencia se encuentra entre 1/1000-1/10.000 personas que consumen estatinas anualmente, dependiendo del tipo y dosis de estatina y de otros factores concomitantes. La miositis se define, por tanto, como la asociación de la elevación de las enzimas musculares (CPK) en el suero, o sea marcadores de destrucción muscular junto con una sintomatología muscular.
Como señalamos el  SAMS es una causa frecuente de interrupción del tratamiento (hasta el 65%, según alguna serie) y de falta de adherencia al mismo. La sintomatología que se describe es  dolorimiento, entumecimiento, rigidez, calambres, debilidad muscular... Habiendo grandes diferencias entre los ECA y los estudios observacionales, muchos más casos en estos últimos.
A este respecto comentamos un post hoc de la rama lipídica del  Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA). Un ECA realizado en pacientes de entre 40-79 años con hipertensión arterial (HTA) y al menos tres factores de riesgo cardiovascular (FRCV), sin historia de infarto agudo de miocardio (IAM) con colesterol basal de 6,5 mmol/l o inferior, que no tomaban estatinas o fibratos, y que fueron aleatorizados a tomar atorvastatina 10 mg (n=5101) o placebo
(n=5079) en doble ciego entre febrero del 1998 y diciembre del 2002, con un seguimiento medio de 3,3 años, hasta que se interrumpió.
Tras la finalización prematura del ECA dada la eficacia de  la atorvastatina, y por motivó éticos, se abrió el “ciego” del estudio y se les ofreció tomar atorvastatina diariamente a los pacientes, entre diciembre del 2002 y junio del 2005. Se siguieron a 9889 pacientes, de los que 2/3 quisieron tomar atorvastatina  (6409 con atorvastatina y 3490 sin ella) durante 2,3 años.
Se analizaron diversos efectos adversos no observando diferencias entre los grupos pero que en el caso de los  SAMS fue sensiblemente mayor entre el grupo que tomaba la atorvastatina 10 mg (161, 1,26% por año) frente a los que no (124, 1,00% por año), un RR 1,4 (1,10–1,79]; p=0,006.
Que contrastó con los escasos SAMS de  ASCOT-LLA en su fase ciega en los que no hubo diferencias entre el grupo de intervención y el grupo control.
Ello lleva a pensar en un efecto “nocebo” en el que el exceso de molestias musculares (41%) se producirían tras la advertencia que les hiciera su médico sobre este efecto secundario y no cuando no sabían que sustancia estaban ingiriendo. Todo ello nos lleva a pensar que gran parte de la “leyenda” de las  SAMS producidas por las estatinas está generada por los mismos médicos al informar sobre unas molestias frecuentes que se dan tanto en los pacientes que toman como en los que no toman estas sustancias. Se adjunta una editorial escrita por médicos españoles, Pedro-Botet J, Rubies-Prat J.


Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]

Pedro-Botet J, Rubies-Prat J. Statin-associated muscle symptoms: Beware of the nocebo effect. Lancet 2017: DOI:10.1016/S0140-6736(17)31163-7. Editorial

Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):2008-2024. doi: 10.1001/jama.2015.15629.

Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. Epub 2015 Feb 18.




viernes, 19 de mayo de 2017

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

Los inhibidores DPP-4 se asociarían con menor riesgo de arteriopatía periférica y amputación de extremidades inferiores

La arteriopatía periférica (AP) es una complicación frecuente, precoz en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2),  y que en muchas ocasiones ya se encuentra en el diagnóstico. La isquemia de las extremidades inferiores es causa de claudicación intermitente y de  úlceras diabéticas antesala de la amputación. La AP es a su vez un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) que incrementa el riesgo de eventos cardio o cerebrovasculares (AVC).
El tema de la influencia de los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) y su efecto en el riesgo de amputaciones ha vuelto a salir a la palestra con los datos del CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) que vimos en un post anterior. De ahí que nos preguntemos ¿Cómo se comportan otros ADNI en este aspecto?
La AP es extremadamente frecuente entre los pacientes con DM2, aumenta con la edad y la evolución de la enfermedad, sobre todo en pacientes con enfermedad renal terminal y fumadores.
Los fármacos incretínicos, y en concreto los inhibidores de la Dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), han mostrado en modelos animales que son capaces de reducir o retrasar la arteriosclerosis al mejorar la disfunción endotelial, reducir la presión arterial (PA) y la inflamación (efecto “pleiotropico”). O sea, a priori parecen tener efectos cardiovasculares beneficiosos, algo que no han demostrado en los diferentes estudios de no inferioridad cardiovascular en pacientes de alto riesgo que se han publicado y hemos comentado en otros post.
Sin embargo, los datos con respecto a la AP son escasos, y ninguno de gran calado, pero se podría esperar que estos fármacos pudieran reducir la incidencia de esta enfermedad y reducir el riesgo de amputación.
Para ello se hizo un estudio poblacional con grupo control utilizando la base de datos Taiwan’s
National Health Insurance Research Database (NHIRD) con la que comparar la incidencia de  AP entre los pacientes con DM2 que utilizaban los inh DPP-4 y aquellos que no.
La NHIRD incluye al 98,4% de la población de Taiwan (22.96 millones de personas). De la cohorte utilizada que representa a la mayoría de la población con DM de Taiwan se identificó una muestra de 120.000 pacientes mayores de 20 años diagnosticados desde el 1999 (cuando los inh DPP-4 fueron comercializados en dicho país). Todos los pacientes fueron seguidos hasta el fallecimiento o el final del 2013. Se excluyeron aquellos con antecedentes de PA o utilización previa de inh DPP-4 al inicio del estudio. Cada paciente que utilizaba un inh DPP-4 se le aparejó un control según edad y lugar de residencia. En total se estudiaron 82.169 parejas de pacientes con DM2  utilizadores y no utilizadores de inh DPP-4 entre el 2009-11.
La media de edad de los pacientes introducidos fue de 58,9± 12 años en donde el 54% eran varones. En el seguimiento medio de 3 años (máximo 4,8 años) se diagnosticaron 3.369 AP en pacientes que utilizaban inh DPP-4 y 3880 AP en pacientes que no los utilizaban, lo que mostró que los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 se asociaron con un menor riesgo de AP, hazard ratio (HR) 0,84 (IC 95% 0,80-0,88), esta asociación se mantuvo en los distintos subgrupos. Del mismo modo los pacientes que utilizaban los inh DPP-4 redujeron el riesgo de amputación de extremidades inferiores (EEII) frente a los que no utilizaban estos ADNI, el HR 0,65 (IC 95%, 0,54-0,79).
Concluyen que del análisis de los datos de una importante cohorte de base poblacional de pacientes con DM2 puede inferirse que la utilización de los inh DPP-4 se asociaría con un menor riesgo de AP (16%)  y de amputación de EEII.
Con todo, hay que destacar como factor limitante que el efecto vasoprotector de los inh DPP-4 se dio solo en aquellos que a la vez tomaban metformina (el 86%) (MET) (análisis del subgrupo). El subgrupo que no tomaba MET (14%) se debía a problemas renales. 
Otra limitación fue falta de conocimiento de la situación metabólica de los participantes (HbA1c) y otros datos como el índice de masa corporal, la actividad física, el hábito tabáquico…A su vez falto conocer los datos de las angiografías, las PA se diagnosticaron en base a la codificación internacional a partir de las visitas médicas. Por último, 3 años de seguimiento es poco tiempo para estudiar este tipo de patologías.
Con todo, este estudio es el primero de su clase que estudia este tema y que sugiere que los inh DPP-4 podrían reducir el riesgo de AP y de amputación de EEII.

Chang CC, Chen YT, Hsu CY, Su YW, Chiu CC, Leu HB, Huang PH, Chen JW, Lin SJ.
Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitors, Peripheral Arterial Disease, and Lower Extremity Amputation Risk in Diabetic Patients. Am J Med. 2017 Mar;130(3):348-355. Doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.016. Epub 2016 Nov 22.



jueves, 18 de mayo de 2017

Los resultados finales del CANVAS y del CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Los resultados finales del  CANVAS y del  CANVAS-R confirman el riesgo de amputación con la canagliflocina.

Siguen las malas noticias sobre la canagliflozina y justo antes de presentarse sus estudios de no inferioridad cardiovascular CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) y el  CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus).
El año pasado ya nos hicimos eco de que la  European Medicines Agency (EMA) relacionaba a la canagliflozina con un cierto riesgo de amputaciones en los dedos de los pies. Eran datos del CANVAS, en aquel momento se determinó que la  incidencia de amputación de extremidades inferiores era de  7 por cada 1000 pacientes tomando la medicación durante un año (pacientes/año) en el grupo de canagliflozina 100 mg día, de 5 cada 1000 pacientes/año en el grupo de canagliflozina 300 mg, frente a los 3 cada 1000 pacientes/año en el grupo placebo (en ese momento las diferencias no eran estadísticamente significativas).
Comentamos como el comité PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) de la EMA solicitó al laboratorio que evaluara este riesgo en dicho estudio y que se evaluara esta circunstancia en los otros dos fármacos del grupo comercializados (dapagliflozina y empagliflozina).
La Food and Drug Administration (FDA) teniendo en cuenta los mismos datos también advirtió de esta posibilidad en mayo del año pasado, y la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios también hizo lo propio.
Ahora, tras finalizar ambos estudios, el  CANVAS y el  CANVAS-R, se advierte por parte de la FDA de que existe el riesgo de amputaciones de las extremidades inferiores y en los pies en pacientes que recibieron canagliflocina con respecto a los que  aleatoriamente tomaron un placebo. Las amputaciones se produjeron mayoritariamente en los dedos y en la mitad del pie, aunque también hubo casos que implicaron la pierna, por debajo de la rodilla, e incluso ambas extremidades inferiores.
Los datos publicados del CANVAS muestran que 5,9 de cada 1.000 pacientes y año con canagliflocina presentaron estas complicaciones, frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo. Y en el CANVAS-R el riesgo de amputaciones fue el equivalente a 7,5 cada 1.000 pacientes tratados con canagliflocina frente a 4,2 cada 1.000 tratados con placebo.
Este hecho ha instado a la FDA a indicar estas advertencias (Boxed Warning) de manera más destacada en el etiquetado de los envases.
Se insta por tanto a extremar la revisión rutinaria de los pies con lo que detectar úlceras diabéticas y evitar las amputaciones. Por otro lado, si  existieran antecedentes de amputaciones previas, enfermedad arterial periférica, neuropatía, o úlceras diabéticas previas deberían ser especialmente vigilados. Sí existieran complicaciones derivadas en el pie diabético debería considerarse suspender el tratamiento con canagliflozina.
En el caso de producirse úlceras diabéticas, incremento del dolor en el pie, o infección, debe valorarse la interrupción del tratamiento.
El mecanismo por el que la canagliflocina incrementa el riesgo de amputación no queda aún claro.
Recordamos que el riesgo entre 1 y 10 por 1000 pacientes se catalogaría como “un efecto secundario infrecuente”, pero como comentamos,  suficiente frecuente para tenerlo en cuenta si el paciente presenta complicaciones de sus pies del tipo úlceras diabéticas o  infecciones.

FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/SGLT2_inhibitors_Canagliflozin_20/Recommendation_provided_by_Pharmacovigilance_Risk_Assessment_Committee/WC500221431.pdf

Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. AEMPS.Nota informativa
CANAGLIFLOZINA Y RIESGO DE AMPUTACIÓN NO TRAUMÁTICA EN MIEMBROS INFERIORES. : 10 de febrero de 2017 


domingo, 14 de mayo de 2017

Borrador de la actualización de la Guía de Práctica Clínica de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Borrador de la actualización de la Guía de Práctica Clínica de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)

Acaba de salir publicado (mayo del 2017) el borrador de una nueva Guía de Práctica Clínica (GPC), o más bien una actualización de la del 2010, sobre el tratamiento de la glucemia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Con una  metodología de gradación de la evidencia propia, desde 1++ (metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con muy  bajo riesgo de sesgos)…hasta 4 (opinión de expertos), haciendo las recomendaciones según la “fuerza” (strength) de la evidencia. La estructura y contenidos en gran medida son los ya publicados en la SIGN 116 (2010) sobre el manejo de la diabetes mellitus (DM). Con todo, dado el tiempo pasado los nuevos ECA publicados han obligado a una actualización de la misma, menos en la sección 3  (objetivos del control glucémico) que son los mismos que la SIGN 116. Escasos cambios en el capítulo de la “metformina (MET), morbilidad y mortalidad cardiovascular (MCV)”, hasta revisiones profundas por ejemplo de la rosiglitazona, de los inhibidores de los dipeptidil peptidasa-4 (Inh DPP-4), de los agonistas de los glucagon like péptido-1 (GLP-1). Así mismo se ha revisado, señalan, completamente el algoritmo de tratamiento (aunque no aparece el documento que leo.
Se mantiene el objetivo glucémico de 7% (53 mmol/mol) con el que reducir el riesgo de complicaciones micro y macrovasculares, dejando el umbral del 6,5% (48 mmol/mol) para el diagnóstico. Como es habitual los objetivos deben ser individualizados según riesgo/beneficios  derivados del riesgo de hipoglucemias o aumento de peso.
La MET se sigue considerando la primera opción en el tratamiento oral de los pacientes con DM2. Las sulfonilureas (SU) deberían ser consideradas en la primera línea del tratamiento en pacientes que no tengan sobrepeso, que tengan intolerancia o contraindicación a la MET. Pueden añadirse en la segundo línea de tratamiento a  otros antidiabéticos orales (ADO) e incluso en la triple terapia. El tratamiento con SU puede asociarse con aumento de peso y/o hipoglucemia.
En cuanto a las glitazonas, la pioglitazona puede utilizarse en doble o triple terapia en combinación con las MET, SU, inh DPP-4 o la insulina. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC). Debe tenerse en cuenta el riesgo de fractura si se utiliza durante largo tiempo, así como ser conscientes de que aumentan el riesgo de edema periférico y ganancia ponderal  (no se menciona el cáncer de vejiga en las precauciones). En cuanto a la rosiglitazona se remiten a la revisión de la European Medicines Agency (EMA) de septiembre del 2010 sobre que los riesgos de problemas cardiovasculares sobrepasan sus posibles beneficios metabólicos, y por la que fue suspendida en Europa. Se señalan los cambios de la US Food and Drug Administration (FDA) sobre el levantamiento de  las restricciones de su uso a partir del 2015 en EEUU.
En cuanto a los inh DPP-4 deben ser tenidos en cuenta en la doble o triple terapia en combinación con la MET, SU, glitazonas o la insulina.
En cuanto a los inhibidores de las alfaglucosidasas, comentan que la acarbosa debe seguirse considerando como un tratamiento de la hiperglucemia en el paciente con DM2.
Los GLP-1 pueden ser considerados en paciente con un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 en combinación con otros ADO o la insulina basal cuando no se alcanza el correcto control glucémico. Podría ser una alternativa a la insulina en paciente tratados con MET y/o SU.
Los inhibidores de los cotrasportadores 2 de la bomba sodio-glucosa (inh SGLT-2) pueden añadirse a la terapia con MET en paciente con DM2 cuando el riesgo de hipoglucemia es una preocupación o cuando se busca la pérdida de peso. También se hacen eco, como están recogiendo todas las GPC recientes, de que cuando el paciente con DM2 tiene un RCV establecido, la utilización de los inh SGLT-2 sería beneficiosa añadida a la MET (actualmente solo demostrado con la empagliflocina).
En cuanto al tratamiento con  insulina se recomienda continuar con la MET cuando la insulina se añade al tratamiento con el fin de alcanzar el control metabólico. En estos caso una dosis de insulina NPH antes de acostarse (bedtime) sería la recomendada. Los análogos lentos de la insulina pueden utilizarse según el grado de preocupación en el riesgo de hipoglucemia. La dosificación de ésta se hará según los niveles de glucosa basal en ayunas. Si no se alcanzan los niveles de HbA1c previstos puede pensarse en añadir dosis de insulina prandial (sea insulina humana soluble o análogos rápidos).
Se trata de un borrador de tal modo que pueden haber variaciones.
Solo cabría destacar que se mantienen a las SU en primera opción si la MET está contraindicada o no se tolera.  

Pharmacological management of glycaemic control in people with type 2 diabetes. A national clinical guideline. PEER REVIEW DRAFT May 2017 
http://www.sign.ac.uk/pdf/Diabetes_peer_review_draft.pdf

Scotitish Intercollegiate Guidelines Network. Management of diabetes. A
National Clinical Guideline. Edimburgh:Scottish Intercollegiate Guidelines Network,
2010. 

jueves, 11 de mayo de 2017

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

Frecuencia del cribado retinográfico en el paciente con diabetes tipo 1

En el documento de la  American Diabetes Association (ADA) sobre la retinopatía diabética (RD) que comentamos en un post anterior señalamos como la duración de la diabetes mellitus (DM), el control glucémico, la hiperglucemia eran los factores más consistentemente relacionados con la RD. Que el clásico Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) mostró claramente en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) que existían diferencias significativas entre el tratamiento intensivo frente al convencional en la aparición y desarrollo de la RD (prevención de un 27% frente al brazo convencional). Que en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) recién diagnosticado el también clásico  UK Prospective Diabetes Study (UKPDS)  mostró como el control glucémico reducía el riesgo de RD (35% reducción de la microangiopatía de una HbA1c del 9 al 8%). Conclusiones que fueron refrendadas en el estudio  Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) Eye pero ya en pacientes con DM2 de años de evolución.
 A grandes rasgos, la RD se inicia como una RD leve no proliferativa (RDNP) con microaneurismas progresando  a una RD proliferativa (RDP) con el crecimiento de nuevos vasos en la retina y en la cara posterior del vítreo. La pérdida de visión por la RD se debe, o al edema macular (EM) con pérdida de la visión central; o por la creación de nuevos vasos en la  RDP y la contracción que acompaña a la fibrosis de los tejidos (tracción de la misma con desprendimiento de la retina) con pérdida de la visión; o, en  el caso que los nuevos vasos pueden sangrar produciendo una hemorragia prerretiniana o vítrea que puede producir un daño en las neuronas de la retina.
El documento del ADA recomienda en los DM2 el examen inicial se debe realizar con una dilatación amplia y ser examinado por un oftalmólogo u optometrista (B). Un examen oftalmológico cada dos años si no existen signos de RD sería suficiente;  y más frecuente (anual o más) con dilatación si existen RD o signos que amenacen la visión (B).
La retinografía puede servir como una herramienta de cribado de RD pero no sustituye el examen completo del ojo por personal especializado que debería realizarse inicialmente y a intervalos regulares (E), señalan.
Hoy traemos aquí un documento a partir de los datos del DCCT, que como saben, fue un estudio iniciado en el 1982 y finalizado el 1993, con una prolongación en el tiempo con el seguimiento de la cohorte en el  Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) a partir del 1994, y con un programa regular (de 6 meses a 4 años) de fotografías del fondo ocular (FO) durante más de 30 años.
En general se admite un cribado anual de la RD en el paciente con DM1 a partir de los 3-5 años  del diagnóstico.
El objetivo de este estudio es establecer según la evidencia que proporciona su seguimiento un programa de cribado mediante FO con la que prevenir de la manera más eficiente posibles aquellos cambios en la retina que amenacen la visión. Determinando la frecuencia de cribado e individualizandolo según los factores de riesgo registrados. En base a los fotogramas de los estudios DCCT/EDIC se determinó mediante un modelo de Markov la  probabilidad de la aparición de una RDP o un edema macular en pacientes con varios signos incipientes de RD, fuera ausencia de RD,  RDNP moderada o grave. En este modelo se incluyeron los factores de riesgo conocidos de progresión de la RD. 
Globalmente la probabilidad de un 5% de progresión a  RDP o a un edema macular clínico se estableció en un cribado cada 4 años en aquellos sin RD detectada, de 3 años en los que tenían una RD leve, de 6 meses en aquellos con RD moderada y de tres meses entre los que tenían una  RDNP grave. El riesgo de progresión estuvo fuertemente relacionado con los niveles de HbA1c.
El riesgo de progresión de no tener una RD a presentar una  RDP o un edema macular clínico fue del 1,0% a los 5 años en pacientes con una HbA1c del 6%,  pero del 4,3% a los 3 años cuando los niveles eran del 10%.  Durante los 20 años de seguimiento la aplicación de este programa de frecuencias de cribado de la RD condujo a reducir el número de éstas en un 58%, con el consiguiente ahorro de recursos.
Concluyen que en pacientes con DM1 se debería realizar un abordaje individualizado de los cribados de la RD según el estado actual de ésta y la HbA1c. Este tipo de programa de cribado reduce la frecuencia de exámenes con el consiguiente ahorro de recursos sin afectar a la evolución de la RD,.

DCCT/EDIC Research Group, Nathan DM1, Bebu I2, Hainsworth D3, Klein R4, Tamborlane W5, Lorenzi G6, Gubitosi-Klug R7, Lachin JM2. Frequency of Evidence-Based Screening for Retinopathy in Type 1 Diabetes. N Engl J Med. 2017 Apr 20;376(16):1507-1516. doi: 10.1056/NEJMoa1612836.

Solomon SD, Chew E, Duh EJ, Sobrin L, Sun JK, VanderBeek BL, Wykoff CC Gardner TW. Diabetic Retinopathy: A Position Statement by the American Diabetes Association. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):412-418. doi: 10.2337/dc16-2641.