domingo, 20 de mayo de 2018

Actualización de la Guía de Práctica Clínica “Diabetes Canada”

Actualización de la Guía de Práctica Clínica  “Diabetes Canada”

Cada 5 años la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la  Canadian Diabetes Association actualiza su GPC con la introducción de la evidencia publicada hasta el momento. Esta es la sexta entrega desde su creación en 1992, pero en este momento con un cambio en el nombre, pasa de ser la GPC de la  Canadian Diabetes Association a exclusivamente “Diabetes Canada”. 
Su objetivo no es otro que ayudar a los pacientes con Diabetes (DM) de aquel país, Canadá, yendo desde la prevención de esta enfermedad a la reducción de las complicaciones que ésta produce en su evolución.
En el 2013 comentamos la anterior versión que se componía de 39 secciones independientes, con diversos formatos muy útiles, yendo desde el texto íntegro (pdf), video, a diversas presentaciones en formato powerpoint (ppt), que pueden ser descargadas sin  problemas. En ésta, son 38 secciones y un apéndice, también existe una versión en pdf descargable, así como presentaciones power point (pptx), vídeos, casos prácticos y herramientas según temas. Como siempre muy práctico. 
Hace dos años (abril del 2016) nos dimos cuenta de la actualización del capítulo del tratamiento hipoglucemiante, que en la actualidad queda dentro de la revisión general de la obra, aunque con cambios.
En aquel y en ésta (capítulo 13), y con una cierta diferencia a los Standards of Medical Care (SMC) del American Diabetes Association (ADA), existe una espera al inicio del tratamiento de 2-3 meses con la modificación de los estilos de vida (MEV) si la HbA1c no supera el 1,5% del objetivo fijado (personalizado). Si persiste la HbA1c más de un 1,5% por encima del objetivo fijado  se iniciará la terapia farmacológica, básicamente con metformina (MET).  También se puede iniciar conjuntamente MEV con  dos fármacos hipoglucemiantes si al inicio la HbA1c está  ≥1,5% del objetivo. La insulina (INS) se iniciará inmediatamente en individuos con descompensación metabólica o síntomas de hiperglucemia. El ajuste de dosis o la adición de fármacos no insulínicos se hará cada 3-6 meses según las características del paciente y sus preferencias.  De la misma forma que los SMC si existe una enfermedad cardiovascular (ECV) previa se optará por fármacos que han demostrado beneficios cardiovasculares (CV), como la empagliflocina, liraglutide o la canagliflocina. Si no es así, se tendrán en cuenta la posibilidad de aumento de peso o de hipoglucemia, por un lado; y por otro, la tasa de filtrado glomerular estimado (FGe), otras comorbilidades y el coste del mismo.
Si bien es cierto que recomiendan calcular el riesgo cardiovascular (RCV), consideran que en la mayoría de casos los pacientes con DM2 mayores de 40 años o mayores de 30 años y una duración de la diabetes mayor de 15 años o con complicaciones micro o macrovasculares, este cálculo no sería necesario para prescribir terapia hipolipemiante (capítulo 25). En éstos el tratamiento indicado sería una estatina y un objetivo de  lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) inferior a 2,0 mmol/L o una reducción mayor del 50% del LDL-C desde el inicio.
En cuanto a la hipertensión arterial (HTA) mantiene, al contrario de los SMC, un objetivo inferior al
130/80 mmHg. Coinciden con éste en el tratamiento inicial mediante IECA o ARA2 cuando existe una enfermedad renal crónica (ERC), albuminuira, u otros FRCV.
Todos los documentos son accesibles.

 *Diabetes Canada 2018 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada Volume 42, Supplement 1, Pages A1-A18, S1-S326 (April 2018)

Cheng A Y et al. Canadian Diabetes Association 2013 Clinical. Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada,.Can J Diabetes 37 (2013) A3–A13

Goldenberg R , Clement  M, Hanna A, Harper W, Main A, et al , on behalf of the Steering Committee for the Canadian Diabetes Association 2013 Clinical Practice Guidelines for the Prevention and Management of Diabetes in Canada. Policies, Guidelines and Consensus Statements Pharmacologic Management of Type 2 Diabetes: 2016 Interim Update Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee.

miércoles, 16 de mayo de 2018

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Pruebas a favor de la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica moderada o grave

Las recomendaciones sobre la utilización de la metformina en la enfermedad renal crónica (ERC) han ido cambiando, como comentamos en otros post. Y es que la MET no se metaboliza, no se une a las proteínas plasmáticas y solo se elimina por los riñones. De manera que en la ERC han estado contraindicados hasta el momento, sobre todo en los estadios moderados o graves, dado que su acumulación puede aumentar la concentración de ácido láctico en el cuerpo.
La relación entre la MET y el metabolismo del lactato es diversa pero principalmente se basa en inhibir la conversión del lactato por vía de la gluconeogénesis. Con todo, su relación con la acidosis láctica ha sido exagerada, comentan.
En el 2016 la U.S. Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) retiraron la contraindicación de la utilización de la MET en los estadios 3A y 3B ( 
filtrado glomerular estimada -FGe- 45-59, 30-44 ml/min/1,73m2). Sin embargo, estas recomendaciones se hicieron sin estudios prospectivos, afirman. 
El objetivo de este estudio es investigar cual es la dosis efectiva y segura de la MET en la ERC moderada y grave, es decir en estadios según el Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) 2012 de 3A/3b y 4 (FGe 15-29  ml/min/1,73m2) tras levantar estos organismos las restricciones de su utilización en ERC moderada o grave, y dado que no existen estudios prospectivos.  Para ello se diseñaron tres estudios distintos pero complementarios, 1.- una búsqueda de dosis de la MET entre estadios 1-5, 2.- un estudio de tratamiento crónico con MET y 3.- un estudio farmacocinético de la misma.
Los estudios se hicieron en abierto y en un solo centro sanitario. Dada la importancia de los estadios 3A y 3B se estudiaron separadamente.  La MET se administró en forma de liberación inmediata. Primero se invitaba a los pacientes a hacer el estudio de búsqueda de la dosis,  y tras ello los otros dos estudios. 
En el primero se busco la dosis en los estadios 1-5 según las concentraciones sanguíneas de MET durante un semana tras cada incremento de dosis.  Tras ello se hacía el segundo estudio validando la dosis óptima de MET según la función de los estadios KDIGO  (3a, 3B, 4) mediante la MET sanguínea, las concentraciones de lactato y de HbA1c. Y por último, una evaluación de los parámetros farmacocinéticos tras la administración de una dosis simple de MET en estadios 3A, 3B y 4.
Según éste en el estudio de búsqueda de la dosis de MET las dosis diarias según los estadios de ERC fueron de 1500 mg (0,5 gr mañana y 1 gr noche) en el 3A, de 1000 mg (0,5 gr mañana y 0,5 gr noche)  en 3B, y 500 mg en el estadio 4.
Tras cuatro meses de dicha dosificación los pacientes mantuvieron unas concentraciones estables de MET y nunca excedieron del límite aceptado como seguro de 5 mg/l. En esta situación la hiperlactasemia (superior a 5 mmol/l) estuvo ausente (excepto en un paciente con infarto de miocardio) y los niveles de HbA1c  no cambiaron. Los parámetros farmacocinéticos no variaron según los estadios de ERC.
Concluyen que administrar dosis de MET según la función renal parece seguro y eficaz en estadios de ERC moderados o graves. Este sería el primer estudio que podría afirmar que la MET con ajuste de dosis según FGe sería segura en la ERC moderada o grave. Se sorprenden que tanto la FDA como la EMA hubieran hecho estas recomendaciones si tener ningún estudio prospectivo de farmacodinamia de la MET que lo apoyara.

Lalau JD, Kajbaf F, Bennis Y, Hurtel-Lemaire AS, Belpaire F, De Broe ME. Metformin Treatment in Patients With Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease Stages 3A, 3B, or 4. Diabetes Care. 2018 Mar;41(3):547-553. doi: 10.2337/dc17-2231. Epub 2018 Jan 5.


domingo, 13 de mayo de 2018

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

Es la efectividad de la glibenclamida equivalente a la de la insulina en el tratamiento de la diabetes gestacional

En la diabetes gestacional (DG) clásicamente se ha recomendado a la insulina (INS) como tratamiento, sin embargo, desde hace algunos años otros fármacos antidiabéticos como la metformina o la glibenclamida (glyburide) se están utilizando, sobre todo en Estados Unidos (EEUU). Con todo, la  American Diabetes Association (ADA) y la  US Food and Drug Administration (FDA) siguen apostando por la INS como primera posibilidad. La glibenclamida, aún utilizada en esta indicación, no está recomendada como primera elección por la  American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG). Y es que la INS al margen de su precio (en un país como EEUU tiene su importancia) precisa de su  inyección subcutánea, exige controles y molestias a la paciente; por el contrario, la glibenclamida es cómoda y barata, y por ello a priori tendría más aceptación.
Un estudio anterior de Langer et al sobre 404 mujeres con DG aleatorizadas a recibir glibenclamida o INS no mostró diferencias entre un grupo u otro en tamaño del feto para su edad gestacional ni en  las hipoglucemias, concluyendo que la glibenclamida en la DG era clínicamente efectiva y una alternativa a la INS.
Algunos metaanálisis recientes como el de Balsells M et al comparando la glibenclamida, la metformina o la INS y analizando 15 estudios y 2509 mujeres encontraron diferencias significativas entre  la glibenclamida frente a la INS en peso del niño al nacer (diferencia media de 109 gr), macrosomía, y riesgo de hipoglucemia neonatal (Riesgo Relativo -RR- 2,04). Concluyeron que la glibenclamida es inferior a la INS y a la metformina, y según estos autores, este fármaco no debería usarse en el tratamiento de la DG si la INS o la metformina están disponibles.
El objetivo de este estudio es comparar a la glibenclamida con la INS en la prevención de las complicaciones perinatales, según las recomendaciones de la  ACOG de realizar ensayos clínicos de no inferioridad entre los antidiabéticos orales y la INS en la paciente con DG.
El Insulin Daonil trial (INDAO) es un ensayo clínico multicéntrico aleatorizado (ECA) de no inferioridad realizado en 13 hospitales de tercer nivel de Francia. La incorporación de las mujeres se hizo en mayo del 2012 y su finalización en septiembre del 2016. Las mujeres con una gestación simple fueron diagnosticadas de DG entre las semanas 24 y 34. La DG fue diagnosticada mediante una prueba de sobrecarga oral a la glucoca (SOG) de 75 gr tras uno o más valores de glucosa anormales, o mayores de 92 mg/dL (5,1 mmol/L) en el ayuno, de 180 mg/dL (10 mmol/L) a la hora tras la ingesta (postprandial), o mayor de 153 mg/dL (8,5 mmol/L) tras dos horas postprandial.
Se excluyeron aquellas mujeres con criterios de DM, o con concentraciones de glucosa basal en ayunas (GBA) mayor de 126 mg/dL (7 mmol/l), aquellas con el test de cribado glucémico antes de las 24 semanas de gestación, gestación múltiple, hipertensión crónica, preeclamsia…
Se incluyeron a 914 mujeres con una gestación simple diagnosticadas de DG que tras 10 días de intervención dietética fueron aleatorizadas a recibir o glibenclamida (460) o INS (454). La dosis inicial de glibenclamida fue de 2,5 mg una vez al día, que se pudo incrementar cada 4 días en 2,5 mg hasta una dosis máxima de 20 mg/d (en dos dosis). La dosis de INS de inicio fue de 4 a 20 UI subcutáneas de 1-4 veces al día con incrementos según los autoanálisis de la paciente.
El objetivo primario estuvo compuesto por macrosomía, hipoglucemia neonatal e hiperbilirrubinemia. 
Se planteó un margen de no inferioridad en un lado de un 7% en un intervalo de confianza del 97,5%.
De las 914 mujeres aleatorizadas (edad media 32,8 ±5,2 años) el 98% completaron el ECA, lo que significó que 367 mujeres y sus recién nacidos fueron analizados en el grupo de la glibenclamida y 442 en el de la INS. El control glucémico de la madre durante  la gestación fue mejor con la glibenclamida que con la INS, sin embargo hubo más episodios hipoglucémicos (inferior a 60 mg/dl) con la glibenclamida (p inferior a 0,001).
La frecuencia del objetivo primario fue del 27,6% en el grupo de la glibenclamida y del 23,4% en el de la INS, siendo la diferencia del 4,2% (IC 97,%  en un lado de -−∞ a 10,5%; p 0,19). O sea, el limite mayor de confianza de la diferencia fue de 10,5% que su superó el margen prefijado de no inferioridad del 7%. Las tasas más altas en el objetivo primario de la glibenclamida se debieron principalmente al incremento de las tasas de hipoglucemia neonatal, unos resultados en consonancia con metaanálisis previos al respeto previos.
Según esto el ECA fracasó en demostrar la no inferioridad en el objetivo primario de la glibenclamida frente a la INS en el tratamiento de mujeres gestantes con DG, lo que significó mayores complicaciones perinatales con la glibenclamida que con la INS. No se justificaría, por tanto, la utilización de esta molécula en primera intención del tratamiento de la DG. Todo ello no quiere decir que no pudiera ser una alternativa (si la INS no se admitiera), eso sí, inferior. Aún así aunque  no demostró la no inferioridad frente a la INS en las complicaciones perinatales el incremento de complicaciones no fue mayor del 10,5% en comparación con la INS.
Con todo, este estudio el 78,7% de las mujeres del grupo de la glibenclamida elegirían este tratamiento en una gestación posterior frente a solo el 19,9% del grupo de la INS (p inferior 0,001)


Sénat MV, Affres H, Letourneau A, Coustols-Valat M, Cazaubiel M, Legardeur H, Jacquier JF, Et al; Groupe de Recherche en Obstétrique et Gynécologie (GROG).Effect of Glyburide vs Subcutaneous Insulin on Perinatal Complications Among Women With Gestational Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2018 May 1;319(17):1773-1780. doi: 10.1001/jama.2018.4072.

Langer O, Conway DL, Berkus MD, Xenakis EM, Gonzales O. A comparison of glyburide and insulin in women with gestational diabetes mellitus. N Engl J Med. 2000;343(16):1134-1138.


Balsells M, García-Patterson A, Solà I, Roqué M, Gich I, Corcoy R. Glibenclamide,metformin, and
insulin for the treatment of gestational diabetes: a systematic review and meta-analysis. BMJ. 2015;
350:h102.


jueves, 10 de mayo de 2018

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Los betabloqueantes pudieran no estar indicados en el paciente con diabetes

Las principales Guías de Práctica Clínica (GPC) en el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA)  no recomiendan a los  betabloqueantes como de primera intención en el tratamiento de la HTA en general y sobre todo en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2), dado sus efectos metabólicos adversos (ganancia ponderal...) y con la sintomatología de la hipoglucemia.
Sin embargo, los betabloqueantes son útiles en general en el tratamiento de la enfermedad coronaria (ECC), sobre todo tras el infarto agudo de miocardio (IAM), aumentando la supervivencia,  y de la insuficiencia cardíaca (ICC) con disfunción sistólica ventricular izquierda, ambas entidades frecuentes en la evolución del paciente con DM2. Y es que los betabloqueantes reducen la frecuencia cardíaca, la contractilidad y con ello reducen las necesidades de oxígeno del miocardio en caso de isquemia, lo que es beneficioso.
Sin embargo, estos fármacos no han demostrado mejorar la supervivencia de los pacientes en general con una ECC estable en ausencia de IAM ni en ICC en ausencia de disfunción sistólica. La eficacia de los mismos en pacientes con DM2 y ambas entidades es desconocida, señalan.
Se entiende que los betabloqueantes aumentarían el riesgo de muerte habida cuenta su interacción con las hipoglucemias del paciente con DM2. El estudio que comentamos estudia la relación entre la utilización de los betabloqueantes y la mortalidad por cualquier causa (MCC) en población de EEUU con o sín DM.
Para ello utilizan los datos provenientes de la encuesta de salud  US National Health and Nutrition Examination Survey entre los años 1999-2010 en forma de cohorte poblacional prospectiva. Los pacientes eran seguidos desde su captación hasta diciembre del 2011. Se aplicó un método aleatorio estadístico tipo Cox para el análisis de la MCC, calculando los riesgos en forma de hazard ratios (HR) según un ajuste multivariante comparando los individuos que tomaban betabloqueantes frente a aquellos que no.
En este estudio se introdujeron a 2.840 individuos con DM y 14.684 sin esta enfermedad. Comparando con los pacientes con DM que no tomaban betabloqueantes aquello que si los tomaban tenían un riesgo de MCC mayor HR 1,49 (IC 95% 1,09-2,04; p 0,01), no distinguiéndose entre aquellos que tomaban betabloqueantes  β1-selectivos HR,1,60 (IC 95% 1,13-2,24; p 0,007) y de aquellos específicos  (bisoprolol, metoprolol, y carvedilol) HR 1,55 (IC 95% 1,09-2,21; p 0,01). Sin embargo, la MCC en pacientes con DM con ECC fue significativamente mayor entre los que tomaban betabloqueantes en comparación con aquellos que no los tomaban HR 1,64 (IC 95% 1,08-2,48;  p 0,02), que contrastaba con los pacientes que no presentaban DM y ECC en los que era significativamente menor en aquellos que tomaban betabloqueantes,  HR 0,68 (IC 95% 0,50-0,94; p 0,02).
Según este análisis de una cohorte prospectiva la utilización de betabloqueantes en pacientes con DM se asoció con un patrón contrario en la MCC que el que mostraron aquellos pacientes sin DM.
Concluyen que la utilización de betabloqueantes podría estar asociado con un aumento de la MCC en pacientes con DM2, sobre todo en aquellos con antecedentes de ECC.
Las explicaciones a las explicaciones sobre los efectos metabólicos, sobre el peso y en las hipoglucemias como responsables del aumento de la MCC, incluso en ECC se ha postulado que podrían deberse que estos fármacos podrían aumentar la presión central, un efecto prohipertensivo más aumentado cuando las arterias están más rígidas, como en los pacientes con DM.
Hay que decir que no se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) por lo que pudieran haber sesgos y factores confusores según el grado de IC o de ECC que influyeran en los resultados. Hay que resaltar un sesgo inmortalidad pues el período de estudio no empieza desde el momento de iniciación del consumo de los betabloqueantes. Todo ello nos lleva a pensar que faltarían más estudios al respecto para poder dar recomendaciones al respecto.

Tsujimoto T, Kajio H, Shapiro MF, Sugiyama T. Risk of All-Cause Mortality in Diabetic Patients Taking β-Blockers. Mayo Clin Proc. 2018 Apr;93(4):409-418. doi: 10.1016/j.mayocp.2017.11.019. Epub 2018 Mar 12.


domingo, 6 de mayo de 2018

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

¿Podemos comparar los resultados de los ensayos de seguridad cardiovascular?

En esta entrada al blog comentamos el artículo de Zheng Sl et al, “Asociación entre el uso de inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (arGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) con mortalidad por todas las causas (MCC) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).  Una revisión sistemática y un metaanálisis.”. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

En los últimos años estamos recibiendo una avalancha de datos sobre estudios de seguridad cardiovascular (ESCV) de la mayor parte de los fármacos antidiabéticos actualmente comercializados. Estos ensayos clínicos aleatorizados (ECA) se realizan en base a las exigencias de las agencias internacionales: European Medicines Agency (EMA) y Food and Drug Administration (FDA), pero al final siempre nos queda la duda si los resultados de estos ECA son comparables entre sí.
Hasta la fecha, no se han realizado ECA que comparen directamente la mortalidad o enfermedades cardiovasculares de estas tres clases terapéuticas.
Los metaanálisis son herramientas estadísticas utilizadas con el fin de integrar la información ya publicada en diferentes ensayos clínicos (ECA) y poder obtener un análisis estadístico superior al de los ECA que incluye.
Para responder a la anterior pregunta se realizó este metaanálisis que trata de comparar la eficacia clínica de los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (inh SGLT-2), los análogos del receptor del péptido-1 similar al glucagón (aGLP-1)  e inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4 ) en el tratamiento de la DM2 respecto a la mortalidad por todas las causas (MCC)  y una serie de objetivos secundarios: mortalidad cardiovascular (MCV),  insuficiencia cardíaca (IC), infarto agudo de miocardio (IAM), angina inestable y accidente cerebrovascular(AVC);  además de eventos adversos e hipoglucemia.

En la realización del metaanálisis se seleccionaron 236 ECA que reclutaron a 176.310 participantes con las siguientes características: Pacientes con DM2, seguimiento mínimo de 12 semanas, en los que se utilizaron inh SGLT-2, aGLP-1, e inh DPP-4 comparándose entre sí, con placebo o con la opción de “no tratamiento”. Los datos se extrajeron de MEDLINE, Embase, Cochrane Central Register of Controlled Trials y de los metanálisis publicados hasta el 11 de octubre de 2017.
De los 236 ECA tan solo 23 realizaron comparaciones directas: catorce ECA compararon un aGLP-1 con un inhibidor DPP-4, ocho ECA compararon un inh SGLT-2 con un inh DPP-4, y un solo ECA comparó un inh SGLT-2 con un aGLP-1, el resto (213 ECA) comparaba uno de las clases farmacológicas vs placebo.
Los resultados más destacables fueron:
-Los inh SGLT-2 Hazard Ratio (HR) 0,80 (IC del 95% 0,71 a 0,89) y aGLP-1 HR 0,88 (IC del 95%, 0,81 a 0,94) se asociaron con una mortalidad por todas las causas significativamente menor que en los grupos control.
-Los inh DPP-4 no se asociaron de manera significativa con una menor mortalidad por todas las causas HR 1,02(IC del 95%: 0,94 a 1,11) que el grupo control.
-Los inh SGLT-2 HR 0,78 (IC del 95%: 0,68 a 0,90) y los aGLP-1 HR 0,86(IC del 95%: 0,77 a 0,96) se asociaron con una menor mortalidad que los inh DPP-4.
-Los inh SGLT-2 HR 0,79(IC del 95% 0,69 a 0,91) y los aGLP-1 HR 0,85(IC del 95% 0,77 a 0,94) SI se asociaron significativamente con menor mortalidad CV que los grupos control.
-Los inh SGLT-2 se asociaron significativamente con menores tasas de eventos de IC HR 0,62(IC del 95%: 0,54 a 0,54) e IM HR, 0,86(IC del 95% 0,77 a 0,97) que el grupo control. 
-Los aGLP-1 se asociaron con un mayor riesgo de eventos adversos que los inh SGLT-2 HR 1,80 (IC del 95% 1,44 a 2,25) y que los inh DPP-4 HR 1,93(IC del 95% 1,59 a 2,35).
-En este metaanálisis, el uso de inh SGLT-2 y los aGLP-1 se asociaron con una mortalidad inferior a la de los inh DPP-4, grupo placebo o no tratamiento. El uso de los inh DPP-4 no se asoció con una menor mortalidad que el grupo placebo o no tratamiento.

Haciendo una lectura crítica del metaanálisis este presenta varias limitaciones que ponen en tela de juicio los resultados:
Primero, las inherentes a un metaanálisis: es discutible la disponibilidad y la calidad de los datos, por ejemplo, el registro de los eventos cardiovasculares no se realizó de forma idéntica en todos los ECA.
Segundo, el metanálisis parte del supuesto de que las características de los participantes y la medición de la eficacia relativa de las intervenciones son similares en todos los ECA.
Tercero, la eficacia clínica y la seguridad fueron evaluadas por clase terapéutica en lugar de evaluar cada fármaco individualmente. Aunque esto aumenta sustancialmente el poder para detectar los efectos de cada grupo, presupone que todos los fármacos dentro de la misma clase son intercambiables.
Cuarto, aunque aproximadamente la mitad de los participantes tenía un bajo riesgo cardiovascular, la corta duración del seguimiento y las bajas tasas de eventos limitan la evaluación de estos agentes en pacientes con bajo riesgo cardiovascular.
Quinto, este metanálisis no abordó el efecto de los tratamientos en el control glucémico y HbA1c.
Pero la pregunta clave es: ¿Realmente aporta algo nuevo esta metanálisis respecto a los ECA ya conocidos? Probablemente sirva para corroborar lo que ya sabíamos de los ESCV ya publicados y comentados en post previos: la no inferioridad de los inh DPP-4 (TECOS) en contraposición con la demostrada superioridad de los ESCV realizados con aGLP1 (LEADER, SUSTAIN) e inh SGLT2( EMPA-REG OUTCOME y CANVAS), por mencionar los ESCV que presentaron los resultados más favorables. 

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Zheng SL, Roddick AJ, Aghar-Jaffar R, Shun-Shin MJ, Francis D, Oliver N, Meeran K. Association Between Use of Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors, Glucagon-like Peptide 1 Agonists, and Dipeptidyl Peptidase 4 Inhibitors With All-Cause Mortality in Patients With Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2018 Apr 17;319(15):1580-1591



jueves, 3 de mayo de 2018

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Relación entre las hipoglucemias graves y la mortalidad en el mundo real

Las hipoglucemias son las complicaciones más frecuentes y menos conocidas de la diabetes (DM). Son frecuentes, pues son inherentes a la consecución de los objetivos metabólicos y son desconocidas pues muchas de ellas pasan de manera inaparente o los síntomas no son identificados como tales.
Sin embargo, las hipoglucemias están relacionadas con diferentes complicaciones en el paciente con DM; complicaciones que van desde la esfera cardiovascular hasta la neurológica...
De otra parte, las hipoglucemias no siempre son un marcador de un exceso de celo en la consecución del objetivo metabólico fijado, sino de todo lo contrario, de un mal control metabólico, de la gravedad de la enfermedad, de la duración de ésta y sobre todo del tipo de tratamiento recibido (insulinoterapia).
Hoy hablamos de la hipoglucemia sintomática que requiere la asistencia de una tercera persona, las llamadas hipoglucemias graves (HG) y de su posible papel en el riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV). 
Se piensa que las hipoglucemias podrían estar relacionadas con la arteriosclerosis y con las arritmias cardíacas. En este aspecto la estimulación del sistema simpático con la liberación de catecolaminas en la HG aumentaría la frecuencia y la contractilidad cardíaca.  También se comentan que esta activación podría producir hipopotasemia en el músculo cardíaco y ser ésta, a su vez causa de arritmias cardíacas; y que además podría inducir una respuesta inflamatoria incrementando la coagulación sanguínea y una disfunción endotelial que a través de la proteína C hiciera una activación plaquetaria…
Los estudios entre la HG y la ECV son limitados y se han realizado en pacientes con alto riesgo cardiovascular (RCV) o se tratan de análisis retrospectivos de bases de datos médicas que ofrecen múltiples carencias de información. De ahí, que sean necesarios estudios sobre cohortes poblacionales representativas de la sociedad con alta calidad de la información utilizada para poder extraer conclusiones fiables.
El objetivo, por tanto, de este estudio es el de cuantificar y comparar la asociación entre la HG con los resultados CV, sean enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral (AVC), insuficiencia cardíaca (IC), fibrilación auricular (FA) o enfermedad arterial periférica (EAP), así como con la mortalidad por cualquier causa (MCC) o CV (MCV) en una cohorte poblacional de base comunitaria afecta de DM.
La población estudiada fue la proveniente de la cohorte del estudio Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) formada por 15.792 individuos de cuatro comunidades de Estados Unidos (EEUU). En la cuarta encuesta del estudio se identificaron a 1.511 pacientes con DM de entre los 11.656 participantes hasta ese momento. De éstos, a 1.209 individuos con DM se les utilizaron para el análisis de mortalidad. Los casos de HG se identificaron de los servicios de emergencias, de los enfermos ingresados, de las llamadas a emergencias (ambulancias) ...que junto con los eventos cardiovasculares  (EvCV) se identificaron hasta 2013.
Para el análisis se utilizó un modelo estadístico de regresión Cox ajustado a la HG según una exposición variable en el tiempo.
En 15,3 años de seguimiento se identificaron a 195 individuos con al menos un episodio de HG.
La tasa de incidencia de HG fue de 1,21 por 100 pacientes con DM (IC 95% 1,05-1,39), parecida a estudios anteriores sobre el tema. 
 Tras ese episodio de HG la incidencia acumulada a los 3 años de enfermedad coronaria fue del 10,8% y de MCC del 28,3%.  Tras ajustarlo por la HG el riesgo en forma de hazard ratio (HR) de presentar enfermedad coronaria fue de 2,02 (IC 95% 1,27–3,20) de MCC  HR 1,73 (IC 95% 1,38–2,17), de MCV  HR 1,64 (IC 95% 1,15–2,34) y de mortalidad por cáncer  HR 2,49 (IC 95% 1,46–4,24). 
En sentido inverso, la HG no estuvo asociada con el AVC, la IC, la FA o con fallecimientos de causa no CV o por cáncer.
Estos resultados fueron importantes incluso dentro los subgrupos de edad, sexo, duración de la DM  o con un RCV inicial determinado. Señalar que este riesgo de EvCV y de mortalidad fue mayor al primer año del evento de HG.
Concluyen que la HG es un marcador claro de pérdida de salud así como de un riego elevado de EvCV y de mortalidad ( de hasta un 30% acumulada en 3 años), independientemente de factores confusores o subgrupos poblacionales.
Señalar que es el primer estudio de estas características que estudia los efectos de la HG en la ECV en pacientes con DM y que tras el ajuste multivariante la enfermedad coronaria sería la complicación más potente relacionada con la HG (HR 2,02).
Hay que decir, que aún que este estudio tiene rasgos de calidad metodológica, existen sesgos producidos a la hora de identificar los episodios de HG, dado que solo se ha incluido aquellos que contactaron con el sistema sanitario y no los que se solucionaron dentro del hogar; también que en muchos casos no se conocía la fecha exacta del inicio de la DM ni factores que había cambiado durante la evolución de la enfermedad (medicación, función renal...)
A la sazón de este interesante estudio traemos aquí también un artículo de Lash et al sobre la prevención de las hipoglucemias en la DM2, habida cuenta que como vimos en post anteriores que al tiempo que se reducen las consultas a los servicios de urgencias por hiperglucemias aumenta las hipoglucemias, siendo un problema creciente sobre todo en pacientes ancianos. De ahí que existan iniciativas en EEUU al respecto con el objetivo de reducir la incidencia de las hipoglucemias en dicho país. Interesante lectura.

Lee AK, Warren B, Lee CJ, McEvoy JW, Matsushita K, Huang ES, Sharrett AR, Coresh J1, Selvin E. The Association of Severe Hypoglycemia With Incident Cardiovascular Events and Mortality in Adults With Type 2 Diabetes. Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):104-111. doi: 10.2337/dc17-1669. Epub 2017 Nov 10.

Lash RW, Lucas DO, Illes J.  Preventing Hypoglycemia in Type 2 Diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2018 Mar 5. doi: 10.1210/jc.2017-02804. [Epub ahead of print]

Pathak RD, Schroeder EB, Seaquist ER, Zeng C, Lafata JE, Thomas A, Desai J, Waitzfelder B, et al  SUPREME-DM Study Group. Severe Hypoglycemia Requiring Medical Intervention in a Large Cohort of Adults With Diabetes Receiving Care in U.S. Integrated Health Care Delivery Systems: 2005-2011. Diabetes Care. 2016 Mar;39(3):363-70. doi: 10.2337/dc15-0858. Epub 2015 Dec 17.

Lipska KJ, Ross JS, Wang Y, Inzucchi SE, Minges K, Karter AJ, et al. National Trends in US Hospital Admissions for Hyperglycemia and Hypoglycemia Among Medicare Beneficiaries, 1999 to 2011. JAMA Intern Med. 2014 May 17. doi: 10.1001/jamainternmed.2014.1824. [Epub ahead of print]




domingo, 29 de abril de 2018

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

¿Nos creemos los resultados del CVD-REAL?

A veces interpretar los resultados de los estudios científicos es complicado. Los Ensayos Clínicos Aleatorizados (ECA), que son los que generan el máximo nivel de evidencias, muchas veces son dificilmente extrapolables a la práctica habitual de nuestras consultas, pues la población estudiada no suele coincidir con la real. Los estudios transversales observacionales, en los cuales la población es la más parecida que encontramos en nuestras consultas están sometidos a diversos sesgos, sean de selección u de otro tipo que hacen dudar muchas veces de los resultados.
Este artículo que comentamos hacer referencia a dos estudios observacionales relacionados con los los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa (iSGLT2) y la mortalidad y que pudieran estar inmersos en sesgos de tiempo de inmortalidad y de retraso temporal  (time lag and immortal time biases). El primero, (immortal time bias) se refiere en un estudio observacional de cohortes al período durante el cual no se puede producir fallecimientos dado que la exposición al fármaco se establece a partir de la información que poseemos a partir de las dispensaciones del fármaco. Es decir, el tiempo entre la inclusión en la cohorte y la primera prescripción. De modo que para poder recibir el fármaco debe haber sobrevivido en dicho período. Si no se tiene en cuenta éste se incurre en el “sesgo de inmortalidad”, para evitar esto se debería realizar un análisis puntual “tiempo por persona”. El segundo, o el sesgo de retraso temporal (time lag bias) tendría que ver con la diferente situación clínica de la evolución de la enfermedad y fármacos entre los distintos grupos estudiados.

El Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of SGLT-2 Inhibitors (CVD-REAL) que hemos comentado en diversas ocasiones nos mostró en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2)  aparejados  1/1 en iSGLT2 u otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), como la  incidencia de insuficiencia cardiaca (IC) era inferior en los pacientes que estaban tratados con iSGLT-2 que los estaban tratados con otros ADNI, siendo el  hazard ratio (HR) 0,61 (IC95% 0,51–0,73; p inferior a 0,001).  La mortalidad por cualquier causa -MCC- el HR fue de 0,49 (IC95%  0,41–0,57; p inferior a 0,001). Así nos mostraba como los resultados de los iSGLT-2 (básicamente canagliflocina y dapagliflocina, en el primer estudio ) en la vida real  en población de bajo riesgo cardiovascular (RCV) (87%) cuando se comparaba con otros ADNI eran parecidos a los resultados de los ECA de no inferioridad CV frente a placebo; así reducían en un 39% los ingresos por IC, un 51% la  MCC y un 46% de ingresos por ICC o la MCC. Al no encontrar diferencias entre los distintos iSGLT-2 se concluía que existía un efecto de clase en la prevención de estas complicaciones. En la segunda entrega de este estudio en  países asiáticos y del medio oeste, se añadieron los resultados sobre los eventos cardiovasculares (EvCV), fueran infarto agudo de miocardio (IAM), IC o accidente vásculo-cerebral (AVC), apoyando los resultados a los aportados por los ECA EMPA-REG OUTCOME (Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) y del  CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study).
Sin embargo, el  CVD-REAL como otros estudios observacionales transversales está sometido a sesgos debidos a las características de las bases de datos utilizadas que pueden falsear o sobreestimar los resultados.
En este estudio la iniciación del tratamiento se definió a partir de la no prescripción del tratamiento con iSGLT2 durante el año anterior a la inclusión. Se hizo un emparejamiento  1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado y  fueron seguidos desde este momento hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio. 
Las tasas de riesgo Hazard ratios (HR) se estimaron separadamente por cada país y agrupadas.
Según este artículo comenta el posible “sesgo de inmortalidad” que se  ha cometido en este estudio, pues se debería haber empezado a contar en todos los seguimientos el tiempo de los iSGLT-2 en el momento que se iniciaba el tratamiento con el comparador ADNI, y al parecer no se hizo así. Al contar los tiempos por separado (tiempos de iniciación entre los iSGLT2 y los ADNI distintos) se incurre en un sesgo de inmortalidad. El tiempo entre la primera prescripción de ADNI (el comparador) y la primera iSGLT2 (fármaco a estudiar) sería el período “inmortal”, pues el paciente debe estar vivo para poder recibir la primera prescripción de iSGLT-2. Este hecho sobrestima las tasas de mortalidad entre los pacientes del grupo con ADNI. Para evitar este sesgo, se debería haber sido diseñado adecuadamente y haber  utilizado unas técnicas estadísticas de regresión (Poisson) que clasificaran las cohorte en persona/tiempo según la exposición a los ADNI o iSGLT-2.

Para el sesgo de retraso temporal (time lag bias)  echa mano al estudio de  Nystrom T et al, también realizado a partir de una cohorte según un registro sueco de salud en pacientes con DM2 generada a partir de la primera prescripción de  inhibidores de la dipeptidil-peptidasa -4 (iDPP-4) o iSGLT-2 o de insulina (INS) entre julio del 2013 y diciembre del 2014. Investigan la asociación de estas nuevas familias (iDPP-4 o iSGLT2) en comparación con la INS con la MCC, MCV e hipoglucemia grave. El emparejamiento se hizo 1/1 utilizando un sistema de puntuación del riesgo emparejado según  un modelo de regresión Cox estimando las tasas de riesgo. Según éste los nuevos fármacos estarían asociados con un 44% menor riesgo de MCC, un 15% menor riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV) e un 74% menos de hipoglucemia grave en comparación con el tratamiento con INS.
En éste los pacientes fueron seguidos desde la prescripción en el período estudiado hasta el final del tratamiento, muerte o finalización del estudio.
Sin embargo, este modelo compara terapias del segundo escalón con el tercer escalón terapéutico pudiendo con ello introducir un sesgo de retraso temporal (time lag bias); habida cuenta que al iniciar un tratamiento en el segundo escalón significa que el paciente no se encuentra en la misma situación de la enfermedad que cuando se le añade INS, induciendo un sesgo por duración de la enfermedad. A mayor duración mayor riesgo de MCC, MCV …independiente de la edad. 
Para solucionar este sesgo se debería haber emparejado a los pacientes según la duración de la enfermedad, y medicación previa utilizada, algo que no se hizo. Por otro lado existe un “sesgo de inmortalidad” en el contaje del tiempo de introducción entre cada una de las familias, fueran iSGLT2 o iDPP-4 (infraestima el riesgo de MCC y MCV en los iDPP-4).
En fin, un artículo que nos hace pensar. No hay que creerse todas la conclusiones de los estudios observacionales pues pueden tener defectos metodológicos que hagan dudar de los resultados. En este caso las cifras sobre la mortalidad en ambos estudios tienden a estar exageradas.
Estos defectos metodológicos se han dado también en estudios sobre la metformina y la incidencia y mortalidad por cáncer (sobrestimando el efecto preventivo)...
Si comparamos ambos estudios observacionales observamos como las tasas de mortalidad por iSGLT-2 son mucho más bajas en el CVD-REAL que en el estudio sueco (5,2  frente a 25,6 por 1000 personas y año), lo que da que pensar.


-Suissa S. Lower Risk of Death With SGLT2 Inhibitors in Observational Studies: Real or Bias?
 Diabetes Care. 2018 Jan;41(1):6-10. doi: 10.2337/dc17-1223.

-Kosiborod M, Lam CSP, Kohsaka S, Kim DJ, Karasik A, Shaw J6, Tangri N, Goh SY, Thuresson M9, Chen H10, Surmont F11, Hammar N12, Fenici P13; CVD-REAL Investigators and Study Group. Lower Cardiovascular Risk Associated with SGLT-2i in >400,000 Patients: The CVD-REAL 2 Study. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 7. pii: S0735-1097(18)33528-9. doi: 10.1016/j.jacc.2018.03.009. [Epub ahead of print]


-Kosiborod M, Cavender MA, Fu AZ, Wilding JP, Khunti K, Holl RW, Norhammar A, Birkeland KI, Jørgensen ME, Thuresson M, Arya N, Bodegård J, Hammar N, Fenici P; CVD-REAL Investigators and Study Group*. Lower Risk of Heart Failure and Death in Patients Initiated on Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors Versus Other Glucose-Lowering Drugs: The CVD-REAL Study (Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors). Circulation. 2017 Jul 18;136(3):249-259. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.029190. Epub 2017 May 18.

- Nystrom T, Bodegard J, Nathanson D, Thuresson M, Norhammar A, Eriksson JW. Novel oral
glucose-lowering drugs are associated with lower risk of all-cause mortality, cardiovascular events
and severe hypoglycaemia compared with insulin in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes
Metab 2017;19:831–841

-Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

jueves, 26 de abril de 2018

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

Nueva revisión del tratamiento del hígado graso en el paciente con diabetes tipo 2

El hígado graso o esteatosis hepática no alcohólica (NAFLD) es una patología muy frecuente y en alza, sobre todo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En estos pacientes la prevalencia de esta patología puede rondar entre el 30-50% de los mismos. Su trascendencia y pronóstico está relacionado con otra patología que se puede producir en su evolución que es la  esteatohepatitis no alcohólica  (NASH). Una patología inflamatoria del hígado  que puede llevar a la necrosis celular, a la fibrosis perilobular  y en ciertos casos a la  cirrosis hepática.
La patogénesis de la  NAFLD tiene que ver primariamente con la insulinorresistencia, sin embargo, se apunta que pudiera haber otras noxas que pudiera inducir esta complicación. Entre ellas se encontraría la vida sedentaria y  la obesidad que interactuarían con ésta, incrementando la lipogénesis y la disfunción de la liberación de los ácidos grasos libres (AGL) y los triglicéridos desde el hígado. Todos estos factores suelen estar asociados a la DM2. 
La  NAFLD en el DM2 se le relaciona con un aumento del riesgo cardiovascular (RCV), con el mal control metabólico y con una peor evolución de la misma llegando incluso al carcinoma hepatocelular.
La ecografía hepática, en nuestro medio, es la técnica de elección para el cribado de la  NAFLD, dado que su sensibilidad es alta, del 60 al 94% según los estudios. Sin embargo esta prueba no distingue los grados de gravedad de la  NAFLD, solo si existe o se sospecha.
Existen cuatro intervenciones terapéuticas en esta patología:
1.- Intervención sobre los estilos de vida.- la pérdida de peso de al menos un 3-5%  con una dieta hipocalórica y ejercicio físico; sin embargo, se necesitan reducciones de al menos el 10% para poder influir en la necroinflamación del hígado. Las reducciones de peso tras la cirugía bariátrica producen efectos sobre la NAFLD de hasta en un 90%, y sobre la NASH hasta un 80% y en la fibrosis un 65%.
2.-Tratamiento farmacológico del hígado: La US Food and Drug Administration (FDA) no ha aprobado ningún fármaco para el tratamiento del NASH; sin embargo se han ensayado tratamiento con las glitazonas -GTZ- (pioglitazona), la vitamina E, el liraglutide, el ácido obeticólico, el orlistat…y las Guías de Práctica Clínica (GPC) recomienda a la pioglitazona incluso en pacientes sin DM2
3.- Tratamiento de la hiperglucemia.- no existen evidencias directas para la utilización de la metformina (MET) en el tratamiento del NASH pero junto con la pérdida de peso mejoran esta patología. Las GTZ y los análogos de los receptores glucagon-like peptide-1  (aGLP-1) tendrían efectos beneficiosos.
4.-El tratamiento de la dislipemia con las estatinas parece ser seguro en la reducción de las transaminasas.

Este artículo hace una revisión de la literatura entre enero del 1990 a junio del 2017 en cuanto a la seguridad y eficacia de los medicamentos que hasta el momento se utilizan en el tratamiento de la NASH en pacientes con DM2. Según esta revisión se encontraron 23 estudios, desde ensayos clínicos aleatorizados (ECA), estudios observacionales y diseños abierto, así como, tres metaanálisis.
Según este análisis la MET, dado su buen perfil metabólico, y combinada con la pérdida de peso, generarían una modesta mejoría en la esteatosis pero no en la fibrosis en los pacientes con DM2 y  NAFLD. Las GTZ (pioglitazona) muestran unos buenos resultados en la fibrosis y en la resolución de la  NASH, si bien es cierto que la mitad de los pacientes no respondieron al mismo. Los aGLP-1 también muestran un buen comportamiento en la reducción de las transaminasas y la esteatosis en la NAFLD con una mejoría en la sensibilidad a la insulina y pérdida de peso, aunque no mejoran la   NASH ni la fibrosis.
Las estatinas por su parte tienen un comportamiento favorable en la reducción de las transaminasas pero unos resultados mixtos en la mejoría de la esteatosis y en la puntuación de la fibrosis. La más estudiada es la atorvastatina.
Concluyen, que si bien existen tratamientos en el  NAFLD (GTZ, MET, aGLP-1 y estatinas) en pacientes con DM2, sus mejorías histológicas a largo plazo son reducidas, y las evidencias científicas van variando con el tiempo.  Las GTZ serían eficaces en la resolución de la  NASH e incluso en la fibrosis dado que mejoran la insulinosensibilidad en el músculo, hígado y tejido adiposo, si bien es cierto, que precisa un tratamiento a largo plazo o indefinido para el mantenimiento de sus beneficios en el hígado.
Las mejorías de la aGLP-1 solo se producen en pacientes con DM2 y NAFLD leves o moderadas y  se deben a su acción sobre la inflamación del hígado, la insulinoresistencia y el peso corporal.

Mills EP, Brown KPD, Smith JD, Vang PW, Trotta K. Treating nonalcoholic fatty liver disease in patients with type 2 diabetes mellitus: a review of efficacy and safety.Ther Adv Endocrinol Metab. 2018 Jan;9(1):15-28. Doi: 10.1177/2042018817741852. Epub 2017 Dec 7.

Bril F, Cusi K. Management of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Patients With Type 2 Diabetes: A Call to Action. Diabetes Care. 2017 Mar;40(3):419-430. doi: 10.2337/dc16-1787.
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domingo, 22 de abril de 2018

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas

Cáncer de páncreas: la oscura sombra sobre las terapias incretínicas. Terapias basadas en la incretina y el riesgo a corto plazo del cáncer de páncreas: resultados de dos estudios de cohorte retrospectivos. Un comentario de Enrique Carretero

Sobre el grupo de las terapias basadas en el efecto incretínico: los inhibidores de los dipeptidilpeptidasa 4 (inh DPP-4) y los agonistas de los receptores del glucagón likepeptido(GLP-1) siempre ha pesado la sombra de los posibles efectos adversos a nivel pancreático: pancreatitis y cáncer de páncreas.
Los efectos pleiotrópicos de las incretinas han planteado dudas sobre los posibles efectos a nivel del páncreas, incluyendo el cáncer de páncreas. Estas preocupaciones se vieron reforzadas por informes de la US Food and Drug Administration (FDA) y del Registro Alemán de Reacciones Adversas, que aunque presentaban numerosos sesgos, sugerían que el uso de terapias basadas en el efecto incretínico estaba asociado con un aumento de riesgo de cáncer de páncreas. Posteriores estudios de cohorte no han encontrado una asociación entre el uso de estos medicamentos y cáncer de páncreas. Sin embargo, si detectaron números relativamente pequeños de pacientes con cáncer de páncreas.

Un meta-análisis reciente de los seis ensayos clínicos aleatorizados (ECA) más grandes realizados con fármacos basados en la incretina obtiene un riesgo relativo de cáncer de páncreas de 0,71 (Intervalos de confianza -IC -del 95% 0,45-1,11) tras 1,5-3,8 años de seguimiento. Sin embargo, los seis ECA analizados sólo detectaron un total de 75 pacientes con cáncer de páncreas, además con un alto nivel de heterogeneidad de los resultados entre ECA (índice I2 = 61%). Por lo tanto, estos ensayos no pueden corroborar la presencia o ausencia de un pequeño pero real aumento del riesgo de cáncer de páncreas.

El estudio que hoy comentamos forma parte de la estrategia de la European Medicines Agency (EMA) para evaluar el riesgo de cáncer de páncreas asociado con el uso prolongado de la terapia basada en la incretina.
Con el uso de las bases de datos de los servicios públicos de salud de Bélgica y de la región italiana de Lombardía, los autores crean dos cohortes retrospectivas que incluían pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) a los que se les inicia tratamiento con terapia sincretínica o con otros fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), utilizando en ambos casos el mismo protocolo.
Las cohortes resultantes son: 525.733 pacientes DM2 tratados con fármacos antidiabéticos no incretínicos (ADNInc) (metformina, sulfonilureas, glitazonas, y repaglinida) y 33.292 con terapia incretínica (los GLP-1 exenatida y liraglutida y los inh DPP-4: sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina, alogliptina y linagliptina). La lixisenatida no está incluida en el estudio porque aún no estaba comercializada en Lombardía.
Los resultados en ambas cohortes fueron similares: 85 sujetos con terapia incretínica desarrollaron cáncer de páncreas y 1.589 sujetos con ADNInc, lo que representa una hazard ratio -HR- ajustada de 2,14 (IC del 95%: 1,71 a 2,67) entre los pacientes en terapia incretínica  en comparación con ADNInc. Es decir, la reciente prescripción de las terapias incretínicas se asociaría con un mayor riesgo de cáncer de páncreas.
¿Indica este estudio que después del inicio de terapias basadas en la incretina se duplica el riesgo de cáncer de páncreas?
Afortunadamente no es así, la interpretación de que estas terapias puedan causar cáncer en el páncreas no está respaldado por varios motivos:
Solo existiría un efecto causal directo, así según se prolongue la exposición a los fármacos el riesgo debería ser cada vez mayor. Sin embargo, se observa mayor riesgo principalmente en los primeros meses tras el inicio de la prescripción, disminuyendo la HR ajustada según aumentaba la exposición:
- En los primeros 3 meses desde el inicio del tratamiento, HR ajustada de 3,35 (IC 95% 2,32-4,84)
- Tras 3-5,9 meses de exposición, HR ajustada 2,12 (IC 95% 1,22-3,66).
- Tras 6-11,9 meses de exposición, HR ajustada 1,95 (IC 95% 1,20-3,16).
- Después de 12 meses de exposición, HR ajustada 1,69 (IC 95% 1,12-2,55).
Además, el factor de riesgo más fuerte para el cáncer de páncreas encontrado en este estudio fue el tratamiento con insulina, HR ajustada 6,89 (IC al 95%: 6,05–7,85).
Es muy común el diagnóstico de cáncer de páncreas al poco tiempo de que un paciente debute con DM2.  El cáncer de páncreas es de tres a cinco veces más frecuente en el primer  año tras el diagnóstico de DM2 respecto a los pacientes que llevan más de 2 años diagnosticados de DM2.
El inicio temprano de terapia incretínica o con insulina en sujetos con cáncer de páncreas y el mayor riesgo de cáncer de páncreas en sujetos en tratamiento con insulina sugieren que la prescripción de un nuevo medicamento antidiabético o un cambio a un antidiabético más potente podría ser la consecuencia de que un cáncer de páncreas aún no diagnosticado induzca o agrave la DM.
Esta peculiar relación temporal también sugiere que la terapia basada en la incretina promueve el progreso de un cáncer de páncreas subclínico a un enfermedad clínica evidente (efecto no dosis dependiente). 
Este fenómeno de causalidad inversa se denomina sesgo protopático y se produce cuando se prescribe un agente farmacéutico para una manifestación temprana de una enfermedad que aún no ha sido detectada.
La influencia del sesgo protopático también ha sido planteada en otros estudios con ADNI, insulina y medicamentos incretínicos  en pacientes DM2. De hecho, en este estudio en el caso de nuevos tratamientos con ADNI también se observó una relación similar en el tiempo, el cáncer de páncreas era más frecuente durante el primer año de tratamiento. 
Por tanto, estos datos no sostienen un efecto específico de la incretina en el crecimiento del cáncer de páncreas, mientras que si apoyan la influencia del cáncer de páncreas oculto en la aparición y agravamiento de la DM2.
La razón de tal aumento es probablemente consecuencia de un cáncer de páncreas oculto que provoca o agrava la DM2. Será entonces que el cáncer de páncreas desencadena y empeora DM2 y no que el tratamiento con terapias incretínicas induzca cáncer.
De todas formas, debido a que el riesgo de cáncer de páncreas permaneció leve pero significativamente aumentado en el primer año con terapia incretínica, son necesarios estudios que evalúen a largo plazo este riesgo de cáncer.

Enrique Carretero Anibarro @Enriq_Carretero

Mathieu Boniol, Matteo Franchi, Maria Bota, AgnèsLeclercq, Joeri Guillaume, Nancy van Damme, Giovanni Corrao, Philippe Autier and Peter Boyle.Incretin-Based Therapies and the Short-Term Risk of Pancreatic Cancer: Results From Two Retrospective Cohort Studies. Diabetes Care 2017 Nov; dc170280.https://doi.org/10.2337/dc17-0280 

deHeer J, Goke B. Are incretinmimetics and enhancers linked to pancreatitis and malignant transformations in pancreas? Expert Opin Drug Saf 2014; 13:1469–1481.

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jueves, 19 de abril de 2018

Nuevos análisis sobre los umbrales tensionales y la morbi-mortalidad cardiovascular

Nuevos análisis sobre los umbrales tensionales y la morbi-mortalidad cardiovascular

Hace dos años comentamos una revisión sistemática con metaanálisis de Brunström M, Carlberg B sobre los efectos de los diferentes niveles de la presión arterial (PA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). En aquel, y en la línea de lo que viene postulando organismos como los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA)  el nivel de 140 mmHg de PA sistólica (PAS) sería el objetivo a alcanzar en el paciente con DM2.
Según este metaanálisis ya comentado en pacientes con DM el tratamiento médico de una PAS mayor de 150 mmHg  reduce el riesgo de mortalidad por cualquier causa (MCC), riesgo relativo (RR) 0,89, mortalidad cardiovascular (MCV) RR 0,75,  infarto de miocardio (IAM) RR 0,74, accidente vásculo-cerebral (AVC) RR 0,77,  y enfermedad renal terminal (ERT) RR 0,82.
De la misma forma con el tratamiento de PAS entre 140-150 mmHg se reduce el riesgo de MCC a RR 0,87, el IAM RR 0,84, y la  insuficiencia cardíaca (ICC) RR 0,80.
 Sin embargo, y en relación con las actuales recomendaciones del ADA, si la PAS  era inferior a 140 mmHg la prescripción de tratamiento médico aumentaría el riesgo de MCV a  RR 1,15, y una tendencia a incrementar el riesgo de MCC con un RR 1,05.  Lo que iría en contra de un control estricto de la PA en el paciente con DM2.
En esta entrega, dirigido al control de la PA en general e incluyendo el Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT), que comentamos, y los resultados de algún otro metaanálisis (Ettehad et al, que también ya comentamos) al respecto, valoran la pertinencia de ajustar más los objetivos en PA sobre todo en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV). Para ello diseñan una revisión sistemática con metaanálisis para estimar los efectos de la reducción de la  PA sobre la mortalidad y la enfermedad cardiovascular (ECV) según los niveles de PA.
Para ello se incluyeron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos un seguimiento de 1000 pacientes/año, a partir de PubMed, la Cochrane Database of Systematic Reviews, y la Database of Abstracts of Reviews of Effect, que comparara fármacos antihipertensivos frente a placebo según los diversos objetivos de PA. Se excluyeron a pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), disfunción ventricular izquierda, o IAM en fase aguda...En el análisis se utilizó una metodología de metaanálisis de efectos aleatorios con modificación de  Knapp-Hartung con los que determinar los riesgos relativos (RR).
Se incluyeron a 74 ECA que representaban 306.273 individuos (39,9% mujeres, edad media de 63,6 años) o 1,2 millones de personas/año introducidas en el metaanálisis.
En prevención primaria la asociación entre la reducción de la PA y los eventos cardiovasculares (EvCV) fue dependiente de la PAS al inicio. En aquellos ECA con PAS de 160 mmHg o más el tratamiento de la PA reduce el riesgo de MCC RR 0,93 (IC 95% 0,87-1,00) y de los EvCV RR,
0,78 (IC 95% 0,70-0,87). En el caso que la PAS fuera inferior a 140 mmHg, el tratamiento médico no se asoció con reducción de la mortalidad RR  0,98 (IC 95% 0,90-1,06) ni con los EvCV mayores RR, 0,97 (IC 95% 0,90-1,04).
En el caso que se incluyera a pacientes con ECV previos el tratamiento médico de una PAS media  de 138 mm Hg se asoció con una reducción del riesgo de EvCV  RR 0,90 (IC 95% 0,84-0,97) pero no se asoció con mayor supervivencia  RR 0,98 (IC 95% 0,89-1,07).
Concluyen que en prevención primaria la reducción de la PA se asocia con una reducción del riesgo de muerte (MCC) y de ECV si la PAS es de 140 mmHg o mayor. El tratamiento de unos niveles de PA más bajos no se asocia con beneficio alguno, sería neutro en prevención primaria, pero sí pudiera ser beneficioso en pacientes con ECV previa, como la enfermedad coronaria. 
Así, toda PAS superior a 140 mmHg debería ser tratada para prevenir la MCC y la ECV, algo que iría en contra de las recomendaciones anteriores de conseguir objetivos más estrictos. Unas conclusiones que van a la par de lo recomendado en los pacientes con DM2.
Con todo, estas conclusiones contrastan con lo aportado por el  SPRINT. En aquel, como vimos, se aleatorizaron grupos con pacientes con PAS por debajo de 120 mm Hg frente a pacientes con PAS inferiores a 140 mmHg al tiempo que el ECA tuvo que pararse dado los efectos sobre la mortalidad y el objetivo compuesto CV (básicamente EvCV). La explicación a los resultados dispares del SPRINT se encuentran en la distinta metodología del mismo en el que las mediciones se hicieron con equipos automáticos por el propio paciente, registrando con ello valores de PAS entre 10 y 20 mmHg más bajos a los aportados en la PA tomada en la consulta.

 Brunström M, Carlberg B. Association of Blood Pressure Lowering With Mortality and Cardiovascular Disease Across Blood Pressure Levels: A Systematic Review and Meta-analysis.
JAMA Intern Med. 2018 Jan 1;178(1):28-36. doi: 10.1001/jamainternmed.2017.6015.

Brunström M, Carlberg B. Effect of antihypertensive treatment at different blood pressure levels in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analyses. BMJ. 2016 Feb 24;352:i717. doi: 10.1136/bmj.i717.

Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J, Chalmers J, Rodgers A, Rahimi K. Blood pressure lowering for prevention of cardiovascular disease and death: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 2016 Mar 5;387(10022):957-967. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01225-8. Epub 2015 Dec 24.

SPRINT Research Group. A Randomized Trial of Intensive versus Standard Blood-Pressure Control. N Engl J Med. 2015 Nov 9. [Epub ahead of print]




domingo, 15 de abril de 2018

El blog de la redGDPS superó el 1.000.000 de entradas, una “cuasi-comunicación” al Congreso del Primary Care Diabetes Europe

El blog de la redGDPS superó el 1.000.000 de entradas, una “cuasi-comunicación” al Congreso del Primary Care Diabetes Europe

En el tercer trimestre del año pasado llegamos al punto simbólico del 1000.000 de entradas en en 8 años de andadura, que suponen entre 7.000-20.000 por mes, y más de 800 post publicados. Estos  han implicado un trabajo sobre más de 1000 artículos originales que han sido traducidos, resumidos, analizados, redactando con ellos los comentarios o “post”. Este hecho debió darse a conocer hace algunos meses, pero se me alentó que lo hiciera en forma de comunicación al congreso (Conference) del Primary Care Diabetes Europe (PCDE) que se realizaba en Barcelona entre el 13-14 de abril de este año. Y así lo hicimos.
Una comunicación, que al final quedó tipo poster, algo más bien escueta para simplemente dar a conocer los pormenores de la actividad del que es el primer Blog en lengua española que aborda el tema de la Diabetes tipo 2 (DM2)  en Atención Primaria (AP). Se redactó el resumen (abstrac), se confeccionó el poster y se aprobaron ambos (no sin problemas debidos a la plataforma del PCDE). Tras ello, como es normal en todos los congresos  debería “hacerse una comunicación en el Congreso”; esto es, comunicar, presentar, trasmitir, expresar o defender el trabajo científico en dicha sede.
Sin embargo, dicha comunicación, había sido clasificada “sin necesidad de presentación”, algo que nos enteramos ya en el congreso, y algo que desconocíamos que podía existir, pues es un oxímoron*, una contradicción. Así, no hubo oportunidad de hablar, de hacer la comunicación en el  mismo, de promocionar nuestro blog. O sea, que pasó sin pena ni gloria.
Podemos decir que hemos perdido el tiempo sobre una noticia que podía estar publicada en este blog hace meses, con mucha más repercusión, pero que confiados esperamos a un congreso de DM de AP para darle más renombre. 
Nos hemos hecho eco en alguna ocasión de comunicaciones a Congresos como avanzadilla de trabajos de renombre importantes como por ejemplo del CVD-REAL.., sin embargo,  no es propio de este blog hablar sobre ellos. En general, el tema de las comunicaciones a congresos es un tema controvertido que va más allá de este post y no es propio de la temática de este blog,  por lo que les emplazo para hablar sobre los mismos en mi blog personal en un próximo post; pero esto no es óbice para que no deje de denunciar, como administrador del mismo, lo que considero como un comportamiento, digamos, que poco ético de estos eventos hacia el profesional sanitario (en general) que se ha esforzado en hacer una comunicación, se la aprueban, y al final no la presenta. En este caso, estamos hablando de menos de 60 comunicaciones (al parecer afectó a la mitad de los que presentaban posters); no fue por tanto, por un problema de sobrecarga.
Expresar esta queja, no es baladí, pues al margen de afectar a este bloguero responsable de este blog, afecta a una noticia sobre el blog de la redGDPS que ha perdido su actualidad inútilmente y debo justificar este hecho. Aún así, me pregunto: ¿para qué aprobaron el poster?. ¿Con el resumen (“abstrac”) no hubiera bastado, si no tenía que presentarse?. ¿Para que nos instaron a presentarnos?. En fin, ahí queda eso como explicación.
La final del año pasado llegamos al 1000.000 de entradas lo que significó una media de 100 post anuales publicados (94 el último año), dos por semana, menos en julio y agosto, por razones obvias. Puede pensarse que la totalidad o la mayoría de los sanitarios que acceden al blog lo hacen desde España o de países de habla española, sin embargo, esto no es  tan obvio. La realidad es que  de 1.000.000 entradas, 362.327 (33,5%) vinieron de España, el 27,7% (299.849) de EEUU, el 6% (65.685) de Rusia, el 2,9% de Méjico, 2,1% de Colombia, Alemania…lo que da cuenta de que nuestros seguidores no solo provienen de España o el mundo hispánico sino de otros lugares del planeta. En cuanto a los temas más demandados, con más entradas, se encuentran las Guías de Práctica Clínica, con los “Standards of Medical Care (SMC) in Diabetes” de la American Diabetes Association (ADA) a la cabeza, y tras ello los, consejos, revisiones, ensayos clínicos aleatorizados de gran repercusión en la práctica clínica, sean el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  , el el Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)…
Concluíamos que nuestro blog generaba una gran aceptación entre los profesionales sanitarios preocupados por la atención a los pacientes con DM2. También, como resultado colateral considerábamos al blog de la redGDPS como el más importante en lengua española que aborda esta temática y dirigido a sanitarios. La mayor parte de los blogs están dirigidos para pacientes.
Para acabar diré que el título de este post inicialmente era sobre la “no comunicación”, la “comunicación nonata”, la “comunicación fallida”… y otras que se me iban ocurriendo, pero me pareció más políticamente correcto, una “cuasi-comunicación”, pues aunque no se comunicó, algo ha quedado. Muy poco. Ciertamente para este “viaje no hacían falta estas alforjas”.  Queda claro que hemos perdido la oportunidad de haberlo presentado en otro Congreso más “normal” y no en este pequeño congreso y con estas “particularidades”.
Con todo, que por la tendencia de entradas y  los números alcanzados en nuestro blog tras 8 años de esfuerzo hemos de felicitarnos por los resultados conseguidos. ¡Seguimos adelante!.

Mateu Seguí Díaz
Administrador del blog de la redGDPS

*oxímoron. Del gr. ὀξύμωρον oxýmōron. 1. m. Ret. Combinación , en una misma estructura sintáctica , de dos palabras o expresiones de significado opuesto que originan un nuevo sentido , como en un silencio atronador . Real Academia Española ©

-Seguí M, Carramiñana F, Garcia J, , Franch J.  redGDPS, Barcelona (Spain). The impact on health professionals of the redGDPS network blog at the time of reaching 1,000,000 queries. Poster 1272. en el 15th Primary Care Diabetes Europe  Conference. Barcelona 13-14 Abril 2018






jueves, 12 de abril de 2018

Nueva entrega del estudio ESCADIANE. Prevalencia de la enfermedad renal crónica en el anciano en España

Nueva entrega del estudio  ESCADIANE. Prevalencia de la enfermedad renal crónica en el anciano en España


La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación común en la evolución de la diabetes tipo 2 (DM2) con una repercusión en el paciente que va más allá de la circunscrita al riñón, de ahí su importancia.  Y es que a la ERC se la ha relacionado con la morbimortalidad cardiovascular (CV) y con la mortalidad por cualquier causa (MCC) en este colectivo.
Según datos de la encuesta poblacional americana National Health and Nutrition Examination Surveys (NANHES) entre los años 2007-2012, y con una sola determinación (se precisan dos para el diagnóstico), la prevalencia de esta complicación fue del 38,3% de los pacientes con DM2 mayores de 18 años. En el estudio PERCEDIME realizado en España y que comentamos, la prevalencia de ERC en unas condiciones parecidas (una sola  determinación) y una edad media de 66,8 años fue del 27,9%.
Y habida cuenta que la prevalencia de la ERC aumenta con la edad, su diagnóstico precoz en forma de detección de la albuminuria en orina o del filtrado glomerular estimado (FGe), previenen su aparición y evolución al tiempo que disminuyen la morbimortalidad en general, y la CV en particular.
El estudio que comentamos, es una parte del estudio ESCADIANE (Estudio de las características de los pacientes ancianos con diabetes en España), que en este caso tiene como objetivo averiguar la prevalencia de la ERC en sus diferentes niveles en pacientes con DM2 de ≥  65 años en España, al tiempo que se investiga su relación con diversas características demográficas, antropométricas, años de evolución, de control glucémico, de tratamientos utilizados, de la presencia de  hipoglucemias … dentro de los 12 meses previos. Para ello se determinó la razón albumina/creatinina y el FGe con los que determinar la función renal. Se trata por tanto de un estudio transversal, multicéntrico realizado desde la Atención Primaria (AP) en toda la geografía española.
Según este análisis (una sola determinación) la prevalencia de la ERC (FGe < 60 mL/m/1,73m2) en España en individuos mayores de 65 años y con una media de 11,6 años de evolución de la DM2, fue de 37,2% (IC 95% 34,1-40,3%), la insuficiencia renal (IR) fue del 29,7% (IC 95% 26,8-32,6%), la albuminuria ligeramente elevada del 20,6% (IC 95% 17,3-23,9%), moderadamente elevada 17,8% (IC 95% 14,7-20,9%) y altamente elevada de 2,8% (IC 95% 1,4-4,2%). 
Según la prevalencia de los diferentes niveles de la ERC se encontró que en el nivel de Grado 1 (G1) la prevalencia fue del  1,3% (IC 95% 0,6-2%), en el G2 de 6,2% (IC 95% 4,6-7,8%), en el G3a de 17,2% (IC 95% 14,8-19,6%), en el G3b del 9,8% (IC 95% 7,9-11,7%), en el G4 del  2% (IC 95% 1,1-2,9%) y por último, en el  G5 del 0,7% (IC 95% 0,2-1,2%).
Según su asociación a otras variables como la edad de los ancianos el odds ratio (OR) fue de 5,13 (IC 95% 3,15-8,35), con la alta comorbilidad  OR  3,36 (IC 95% 2,2-5,12) y la presencia de tratamiento antihipertensivo OR 2,43 (IC 95% 1,48-4,02).
Concluyen que la ERC es una entidad frecuente en los pacientes con DM2 de ≥ 65 años y que estaría asociada con la edad del paciente, la alta comorbilidad y el tratamiento de la hipertensión arterial. Sorprendentemente no encontraron relación entre el género y el tiempo transcurrido desde el inicio de la DM2 y la ERC. Según este estudio la prevalencia de la ERC sería superior a la de otros estudios al respecto realizados en nuestro país. En el  PERCEDIME, que comentamos, la prevalencia de ERC fue del 27,9%, y de albumina en orina del 15,4%, aunque en este caso la población estudiada era mayor de 40 años (media de 66,8 años).
Con todo, las diferencias entre las prevalencias según estudios publicados tienen que ver con la población estudiada (sea la edad y raza) como por el hecho de realizar una o dos determinaciones para llegar al diagnóstico.
Como limitaciones destacar que este estudio se ha realizado aportando una sola determinación analítica para hacer el diagnóstico y que solo el 65,5% de los pacientes recabó la albuminuria.

Martínez Candela J, González JS, García Soidán FJ, Millaruelo Trillo JM, Díez Espino J, Bordonaba Bosque D, Ávila Lachica L; en representación del Grupo de Atención Primaria y Prediabetes de la Sociedad Española de Diabetes. Chronic renal disease in spain: prevalence and related factors in persons with diabetes mellitus older than 64 years. Nefrologia. 2018 Feb 7. pii: S0211-6995(18)30011-0. doi: 10.1016/j.nefro.2017.11.025. [Epub ahead of print]
[Article in English, Spanish]

Sangrós-González FJ, Martínez-Candela J, Avila-Lachica L, Díez-Espino J, Millaruelo-Trillo JM, García-Soidán J, Carrillo Fernández L, Ezkurra Loiola P.  Glycaemic control of elderly patients with type 2 diabetes mellitus in Spain (2015) and its relationship with functional capacity and comorbidity. The Escadiane study. Rev Clin Esp. 2017 Oct 16. pii: S0014-2565(17)30205-9. doi: 10.1016/j.rce.2017.08.003. [Epub ahead of print]

Rodriguez-Poncelas A, Garre-Olmo J, Franch-Nadal J, Diez-Espino J, Mundet-Tuduri X, Barrot-De la Puente J, Coll-de Tuero G, and RedGDPS Study Group. Prevalence of chronic kidney disease in patients with type 2 diabetes in Spain: PERCEDIME2 study. BMC Nephrol. 2013 Feb 22;14(1):46. [Epub ahead of print].


domingo, 8 de abril de 2018

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

Valoración comparativa en la seguridad de los aGLP-1 y los iSGLT-2

De un tiempo a esta parte se ha sugerido la utilización conjunta de dos familias farmacológicas con mecanismos distintos pero que podrían ser complementarios o aditivos; sea por ejemplo aspectos como la potencia en el descenso de la HbA1c, la preservación de la célula beta pancreática o el mantenimiento o reducción del peso corporal. Con una patofisiología distinta afectarían a la homeostasis glucémica al tiempo que mejorarían el riesgo cardiovascular (RCV), los eventos cardiovasculares (EvCV) y la mortalidad en general (MCC) y por causa cardiovascular (MCV).
Se trata de  los análogos de los agonistas de los receptores glucacón-like péptido-1 (aGLP-1) y los inhibidores de los cotransportadores de la bomba de sodio-glucosa 2 (iSGLT-2). El artículo que comentamos hace una puesta a punto de estos dos tipos de familias farmacológicas desde las perspectiva de su posible asociación futura, en tanto a elementos de seguridad (hipoglucemias, cetoacidosis..)  y efectos adversos (pancreatitis, amputaciones de extremidades inferiores, problemas gastrointestinales, infecciones genitales..) como de propiedades beneficiosas.
En los aGLP-1 se analiza el exenatide de liberación prolongada (LAR), el dulaglutide, liraglutide, semaglutide, lixenatide y en los iSGLT2 a la empagliflocina, la dapagliflocina y la canagliflocina.
En cuanto a la hipoglucemia, si bien ambas familias son efectivas en la reducción de la HbA1c su riesgo de hipoglucemias en monoterapia es mínimo, habida cuenta que en un caso la elevación de la insulina  es glucodependiente (aGLP-1) y en el otro su relación con la célula betapancreática es indirecto, al reducir la glucotoxicidad sobre éstas (iSGLT2).
En cuanto a la cetoacidosis ha sido y es una preocupación de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) que desde el 2015 evalúan este efecto secundario (que ha sido comentado ampliamente en este blog) en ausencia de hiperglucemia en los iSGLT2. El número de casos aportados por los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) fue de 0,2-0,6 casos por 1000 pacientes y año en al empagliflocina (10 o 25 mg), de 0,16 casos por 1000 pacientes y año en la dapagliflocina y de 0,13-0,38 por 1000 pacientes y año en la canafliglocina (100 o 300 mg). Aunque la mayoría de eventos fueron en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) (uso off-label) o en pacientes con factores precipitantes (restricción calórica, deshidratación, reducción de insulina repentina, enfermedad intercurrente…). Lo que sugeriría un efecto secundario de clase.
A nivel cardiovascular (CV) es conocido el aumento en la frecuencia cardíaca (1-4 pulsaciones/minuto) de los aGLP-1, resultado de su actuación sobre el nodo auriculosinusal o sobre el sistema simpático (hay discusión), algo que a priori sería un factor de riesgo cardiovascular  (FRCV); sin embargo los ECA de no inferioridad cardiovascular  no lo han señalado. Por otro lado los aGLP-1 al estimular la secreción del péptido natriurético auricular aumentan la secreción de sodio, relajan la musculatura lisa vascular y generan vasodilatación por su acción sobre la vía del óxido nítrico, reduciendo la presión arterial (PA), algo demostrado en diversos metaanálisis. Los iSGLT2 por su acción directa sobre la diuresis osmótica y sobre la rigidez arterial también reducirían la PA.
Sin embargo, lo más importante es la acción de estas familias sobre la insuficiencia cardíaca (IC), una de las principales causas de muerte del paciente con DM2 (tasas de supervivencia media a los 5 años de menos del 25%).  Tanto los aGLP-1 como los iSGLT-2 tienen un buen comportamiento en esta entidad clínica. En los aGLP-1, el estudio Evaluation of LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA) con lixisenatide frente a placebo mostró una incidencia similar (HR 0,96), el estudio Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER) con liraglutide un HR 0,87, o el Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering  (EXSCEL) un HR de 0,94, no empeorando esta entidad aunque tampoco mejorándola, como ha mostrado un estudio en pacientes con IC avanzada con liraglutide (Functional Impact of GLP1 for Heath Failure Treatment). No así en cambio con los iSGLT-2, que por diversos  mecanismos, han sido capaces de mostrar efectos beneficiosos, tal como vimos con el Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients–Removing Excess Glucose (EMPAREG OUTCOME)  con la empagliflocina frente a placebo, reducción del 35% del riesgo relativo (RR), o el Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study  (CANVAS)  con canagliflocina frente a placebo HR 0.67 (0,52-0,87). Que en vida real frente a otros fármacos no insulinicos (ADNI)  como vimos con el Comparative Effectiveness of Cardiovascular Outcomes in New Users of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors (CVD-REAL), mantenían este efecto, el HR 0,61 (0,51-0,73). 
Tampoco las grandes agencias internacionales, sea el FDA como la EMA no han encontrado mayor riesgo de EvCV en dichas familias, más bien al contrario pues tanto el liraglutide como el semaglutide redujeron estos en un 13 o 24% respectivamente. Y tanto la empagliflocina como la canagliflocina, en ambos casos unas reducciones parecidas, del 14% (EMPAREG). El Dapagliflozin Effect on CardiovascuLAR Events (DECLARE-TIME 58) con la dapagliflocina, aún por concluir, muestra buenas expectativas.
Un tema que preocupa, sin embargo, es el riesgo de amputación de extremidades inferiores (AEEII) fruto de la enfermedad arterial periférica, que en general en el paciente con DM2 representa el 60% de todas la AEEII, con una incidencia de 3,3 por 1000 pacientes con DM2 y año. 
Así, la canagliflocina en el estudio CANVAS duplicó el riesgo de AEEII frente al placebo (6,3 frente a 3,4 por 1000 pacientes y año, HR 1,97), donde ¾ de éstas sucedieron en dedos o a nivel de metatarso. Algo, que sin embargo, no se observó en el estudio del EMPAREG OUTCOME con la empagliflocina, donde la incidencia entre ambos grupos fue similar (1,9 frente a 1,8%). Ambos estudios tuvieron pacientes con parecidas historias de EAP (alrededor del 20%), lo que sugiere que no es un efecto de clase; algo que ha sido demostrado en la vida real según un registro de la FDA (Fadini et al), comentan, comparando la canagliflocina frente a la empagliflocina y la dapagliflocina. Se encontró así  mismo algo más de riesgo con la empagliflocina  frente a la dapagliflocina.
Por otra parte los aGLP-1 no han sido asociados con mayor riesgo de AEEII.
Se analizan otros efectos, secundarios, como los gastrointestinales con la aGLP-1, genitourinarios con los iSGLT-2, a nivel renal de ambas familias, en el páncreas con los aGLP-1, en el hueso… que exceden las dimensiones de este comentario, y que remiten al lector a esta interesante monografía sobre el tema. Imprescindible.

Consoli A, Formoso G, Baldassarre MPA, Febo F.  A comparative safety review between GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors for diabetes treatment. Expert Opin Drug Saf. 2018 Mar;17(3):293-302. doi: 10.1080/14740338.2018.1428305. Epub 2018 Jan 19.

Margulies KB, Hernandez AF, Redfield MM, et al. Effects of liraglutide on clinical stability among patients with advanced heart failure and reduced ejection fraction. 
JAMA. 2016 Aug 2;316(5):500-8. doi: 10.1001/jama.2016.10260.

Fadini GP, Avogaro A, Schmidt C, et al. SGTL2 inhibitors and amputations in the US FDA Adverse Event Reporting System. Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Sep;5(9):680-681. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30257-7. Epub 2017 Jul 18.

jueves, 5 de abril de 2018

Actualización sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano.

Actualización sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano.

A finales del 2012 comentamos una Conferencia de consenso sobre el tratamiento del diabético tipo 2 (DM2) anciano en la que participaban las  Sociedades Españolas de Medicina Interna (SEMI), la Red de Grupos de Estudio de la Diabetes en Atención Primaria de la Salud (redGDPS), la Sociedad Española de Geriatría y Gerontología (SEGG), la Sociedad Española de Diabetes (SED) y la Sociedad Española de Medicina Geriátrica (SEMG). Un documento de consenso español que se puede acceder desde este blog, y que tenía como objetivo básico DE facilitar la toma de decisiones de los DM2  en ancianos, y con ello mejorar la calidad de la atención de este colectivo.
Ya señalábamos que la  prevalencia de DM2 por encima de los 75 años de edad va aumentando y según el estudio Di@bet.es  sería del 30,7% en varones y del 33,4% en mujeres. En la actualidad el 63% de los pacientes con DM2 tienen más de 65 años, al tiempo que se estima que el número de pacientes mayores de 70 años con DM2 se cuadriplicará  en los próximos 30 años a nivel mundial.
Y es que se trata de un grupo etario importante, pero diverso, en el que se pueden encontrar pacientes mayores sanos, otros en situación de fragilidad y otros en invalidez o dependencia, lo que obliga a un abordaje distinto.  La fragilidad es una situación en el anciano en la que  existen una pérdida involuntaria de peso, debilidad muscular, astenia, lentitud al caminar y falta de actividad física, y es el predictor más importante de dependencia, de discapacidad y de mortalidad, incluso por encima de de los factores de riesgo cardiovascular (FRCV) clásicos o de la misma morbilidad.
Hoy traemos aquí un nuevo documento que actualiza aspectos de aquel, lo complementa, y que ha sido realizado por parte de los autores del anterior.   En éste se analizan cada uno de los grupos terapéuticos y las evidencias actuales que los sustentan en este grupo etario.
Aspectos como la esperanza de vida, situación cognitiva, los criterios de fragilidad y la presencia de  comorbilidad acompañante son aspectos a tener en cuenta a la hora de tomar decisiones.
En aquel, se consideraba como fundamental la valoración del riesgo de hipoglucemias y su relación con el tratamiento, fuera con insulina (INS) o con fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI), básicamente sulfonilureas (SU) y glinidas, pues todos ellos son causa de ingresos hospitalarios, caídas y alteraciones cognitivas.
Por ello, se recomendaban, y siguen recomendando, unos valores de la HbA1c individualizados según las características biopsicosociales y la morbilidad acompañante, que  debía oscilar  entre 7 y 7,5% en ancianos sin complicaciones (baja carga de comorbilidad y buena esperanza de vida), y entre 7,6-8,5% en ancianos frágiles, con discapacidad funcional, demencia o esperanza de vida limitada. Introducen en esta entrega, a los ancianos en situación de cuidados paliativos, en los que el objetivo es evitar la hiperglucemia sintomática y la hipoglucemia, y en el que la HbA1c no tendría un valor importante, si no mantener las glucemias por debajo de 200 mg/dl. Habida cuenta, que en estas edades los beneficios del buen control metabólico son controvertidos, primando la calidad de vida, la funcionalidad, los efectos adversos, dentro los que se encuentra como máximo exponente el  riesgo de hipoglucemia.
De ahí que a grandes rasgos recomiendan simplificar el tratamiento iniciar o cambiar a tratamientos con ADNI con escaso riesgo de hipoglucemias como  los inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (iDPP-4), al tiempo que recomiendan evitar fármacos con alto riesgo de esta complicación, como las SU y las INS, sobre todo las prandiales y las mezclas. 

Gómez-Huelgas R, Gómez Peralta F, Rodríguez Mañas L, Formiga F, Puig Domingo M, Mediavilla Bravo JJ, Miranda C, Ena J8. Treatment of type 2 diabetes mellitus in elderly patients. [Article in English, Spanish]. Rev Clin Esp. 2018 Mar;218(2):74-88. doi: 10.1016/j.rce.2017.12.003. Epub 2018 Feb 1.

- Gómez Huelgas R, Díez-Espino J, Formiga F, Lafita Tejedor J, Rodríguez Mañas L, González-Sarmiento E, Menéndez E, Sangrós J; en nombre del Grupo de Trabajo para el Documento de Consenso sobre el tratamiento de la diabetes tipo 2 en el anciano. Med Clin (Barc). 2012 Nov 28. pii: S0025-7753(12)00852-4. doi: 10.1016/j.medcli.2012.10.003. [Epub ahead of print] 

-Alan Sinclair, John E. Morley, Leo Rodriguez-Mañas,Giuseppe Paolisso,Tony Bayer, Andrej Zeyfang, et al. Diabetes Mellitus in Older People: Position Statement on behalf of the International Association of Gerontology and Geriatrics (IAGG), the European Diabetes Working Party for Older People (EDWPOP), and the International Task Force of Experts in Diabetes. JAMDA. Volume 13, Issue 6 , Pages 497-502, July 2012

-Sue Kirkman M, Briscoe VJ, Clark N, Florez H, Haas LB, Halter JB, Huang ES, Korytkowski MT, Munshi MN, Odegard PS, Pratley RE, Swift CS. Diabetes in Older Adults: A Consensus Report. J Am Geriatr Soc. 2012 Oct 25. doi: 10.1111/jgs.12035. [Epub ahead of print]