jueves, 25 de agosto de 2016

No existen evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática sea útil en el paciente con diabetes

No existen evidencias de que el cribado de la enfermedad coronaria asintomática sea útil en el paciente con diabetes

Un tema que aún colea es el de la arteriosclerosis subclínica y con ello de la pertinencia del cribado, en concreto de la enfermedad coronaria (EC) asintomática, en paciente de alto riesgo cardio-vascular como lo son los pacientes con diabetes (DM). Una enfermedad que se descubre habitualmente cuando se produce un desenlace agudo en forma de infarto agudo de miocardio (IAM). Su conocimiento previo evitaría estas consecuencias, habida cuenta que el pronóstico de la  EC es peor en el paciente con DM2. ¿Pero es esto cierto? ¿Cambiaría nuestra actitud ya de por sí distinta en la atención del riesgo cardiovascular del paciente con DM?
La verdad es que el estudio Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) evaluó el riesgo cardiovascular (RCV) de 1123 pacientes con DM asintomáticos y las tasas de eventos cardíovasculares (ECV) durante 5 años de seguimiento.  Según éste entre el 53-75% de los pacientes con DM2 presentaban un RCV intermedio o alto utilizando cuatro ecuaciones de RCV, y en éstos la prevalencia de isquemia estimada según la prueba de stress con adenosina  (561) frente al no cribado (n 562)  en esos individuos fue de entre el 21-24% y parecida a los individuos de bajo riesgo (19-23%). 
A este estudio se han añadido recientemente nuevos estudios más pequeños lo que ha instado a realizar una revisión sistemática con metaanálisis sobre esta cuestión. Para ello se buscó en la base de datos médica de  PubMed ensayos clínicos aleatorizados (ECA) hasta enero del 2016 que estudiaran el cribado sistemático de la EC en pacientes con DM frente a la no realización de cribado. Los métodos de cribado variaron entre ECG de esfuerzo, ECO o test nucleares de estrés, o la tomoangiografia computarizada coronaria.
Se incluyeron a 5 ECA o 3.314 pacientes y en éstos la estrategia de cribado de EC asintomática no tuvo un impacto detectable en los resultados, siendo el odds ratios (OR) de 1,00 (IC 95% 0,67–1,50) para la mortalidad por cualquier causa (MCC), un OR  de 0,72 (IC 95% 0,33–1,57] en muerte cardiovascular (MCV), un OR de 0,71 (IC 95% 0,40–1,27) en IAM no fatal y un OR de 0,60 (IC 95% 0,23–1,52) en un objetivo compuesto de MCV y IAM no fatal.
No se encontraron evidencias entre los efectos de cribado y la utilización de estatinas OR  1,19 (IC 95% 0,94–1,51), aspirina OR 1,02 (IC 95% 0,83–1,25) o IECAs o ARA2 OR 0,97 (IC 95% 0,79–1,19).
Concluyen que no existen evidencias que apunten sobre la mejoría del riesgo de MCC, MCV o IAM o de un objetivo mixto CV de implementar estrategias de cribado de EC asintomática. A su vez la proporción de pacientes que se someten a la revascularización miocárdica a consecuencia del cribado es baja.

Bauters C, Lemesle G.  Screening for asymptomatic coronary artery disease in patients with diabetes mellitus: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. BMC Cardiovasc Disord. 2016 May 10;16:90. doi: 10.1186/s12872-016-0256-9.

Bansal S1, Wackers FJ, Inzucchi SE, Chyun DA, Davey JA, Staib LH, Young LH; DIAD Study Investigators. Five-year outcomes in high-risk participants in the Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics (DIAD) study: a post hoc analysis. Diabetes Care. 2011 Jan;34(1):204-9. doi: 10.2337/dc10-1194. Epub 2010 Oct 7.

domingo, 21 de agosto de 2016

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en la población con diabetes se mantiene en el tiempo en EEUU

La prevalencia de la enfermedad renal crónica en la población con diabetes se mantiene en el tiempo en EEUU

La enfermedad renal crónica (ERC) es una complicación frecuente del paciente con diabetes (DM), y está íntimamente relacionada con el control que se hace de la enfermedad y de sus factores de riesgo cardiovascular (FRCV). Se ha estimado que el 27,9% de los individuos con diabetes tipo 2  (DM2) en nuestro país tendrían algún grado de ERC y que entre el 27-43% de los DM2 de nuestro entorno tendrían microalbuminuria. Esta situación haría a estos pacientes con DM vulnerables a presentar  insuficiencia renal crónica (IRC). Por otro lado, entre el 30-40% de todos los casos de enfermedad renal terminal (ERT) en EEUU tienen como antecedente a la DM.
Sabemos, por otro lado, que la DM2 junto con la ERC aumenta el riesgo cardiovascular (RCV), o sea, la  morbimortalidad cardiovascular. Tanto  la microalbuminuria como el filtrado glomerular estimado (FGe) inferior a 60 ml/min/1,73 m2 son considerados como un FRCV y de lesión subclínica de los órganos diana, que incluso se ha llegado a considerar a  la ERC como un equivalente coronario por las Guías Europeas.
Comentamos un estudio a partir de encuestas temporales ( 2007–2008, 2009–2010, y 2011–2012) del US National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) americano que estima la tendencia temporal de la prevalencia y de los tratamientos aplicados a la ERC y la asociación de la ERC con los diferentes factores potenciales de progresión en la DM2 en diferentes grupos demográficos.  Es un análisis transversal sobre los pacientes con DM2 durante los años 2007-12. El grado de gravedad de la ERC se determinó utilizando la clasificación de la Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) del 2012 y utilizando la ecuación del Epidemiology Collaboration (CKD-EPI), de tal modo que estadios del 1-3 se encontrarían entre leve y moderado  y entre 3b a 5 entre moderado a fallo renal.  Se aplicó un modelo estadístico de regresión logística para evaluar la asociación entre la ERC y los factores potenciales de progresión.
Según las recomendaciones de la  KDOQI se recomienda evitar la glibenclamida (glyburide) en el tratamiento cuando se encuentra en estadio del 3 al 5, y utilizar otros antidiabéticos no insulinicos (ADNI) ajustando las dosis teniendo especial cuidado con la metformina (MET). En cuanto a los factores asociados a la progresión de la ERC en pacientes con DM2, según ésta, se encontrarían la edad, la raza africana, hispana, y el sexo masculino. Y otros factores clínicos como la DM2, la hipertensión arterial (HTA), la dislipemia, la enfermedad cardiovascular (ECV), la obesidad y el tabaquismo. 
En este estudio la prevalencia de ERC en los 2006 pacientes con DM2 estudiados fue del 38,3% entre el 2007-2012, en los que el 77,5% estaban en el estadio de ERC entre leve y moderada.
Entre el 2007-08 la prevalencia fue del 40,2%, del 36,9% entre el 2009-10 y del 37,6% entre el 2011-12. Según la edad la prevalencia de la ERC en los pacientes con DM2 fue del 58,7% a partir de los 65 años de edad, y del 25,7% por debajo de esta edad. Más entre los individuos de origen africano o hispano (43,5%) y menos en los blancos no hispanos (38,7%)
En cuanto al tratamiento, la  medicación antidiabética y antihipertensiva se ajustó razonablemente a las recomendaciones de las Guías de Práctica Clínica (GPC). En cuanto a los factores asociados a la progresión de la ERC destacaban la edad, la HbA1c, y la presión arterial sistólica (PAS). La presencia de HTA como antecedente se asoció  a la ERC pero no a su gravedad.
Concluyen que la ERC es una complicación muy prevalente en la población con DM2 y que se mantiene con el tiempo (2007-12), lo que obliga a reforzar los esfuerzos sanitarios en este sentido. 

Wu B, Bell K, Stanford A, Kern DM, Tunceli O, Vupputuri S, Kalsekar I, Willey V. Understanding CKD among patients with T2DM: prevalence, temporal trends, and treatment patterns-NHANES 2007-2012. BMJ Open Diabetes Res Care. 2016 Apr 11;4(1):e000154. doi: 10.1136/bmjdrc-2015-000154. eCollection 2016.


jueves, 11 de agosto de 2016

Los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar

Los  análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar

No hace mucho hablamos de los resultados del estudio LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results) y al margen de sus resultados nos sorprendió que hubiera más enfermedades relacionadas con las vías biliares y de la vesícula biliar  en el grupo del liraglutide que en el del placebo (61 de 2481 frente a 12 de 1242), incluidos problemas graves  relacionados con ésta. El número de colecistectomias debidas a colelitiasis o colecistitis fueron 40 de 2481 para el liraglutide y  6 de 1242 para el placebo. Lo que nos hizo preguntarnos si este efecto secundario era común de los derivados incretínicos, de las dos familias, sean inhibidores de los dipeptidil peptidasa–4 (inh DPP-4) y de los análogos del glucagon-like peptide 1(GLP-1), o de alguno de ellas en particular, o era un efecto exclusivo de esta molécula, el liraglutide.
Se sabe que in vitro los GLP-1 aumentan la proliferación y la actividad de los colangiocitos, lo que incrementó en su día la preocupación sobre el posible incremento del riesgo de presentar enfermedades relacionadas con las vías biliares, la litiasis biliar, sean colecistitis o colangitis o incluso cáncer del conducto biliar. Según la base de datos de la  OMS la utilización de los derivados incretínicos se les ha relacionado con 1069 casos de enfermedad de las vías biliares o litiasis biliar y 79 casos de neoplasia malignas  de las vías biliares o de la vesícula biliar  en todo el mundo desde el 2007, que teniendo en cuenta la generalización de estos tratamientos no parece un dato preocupante. Sin embargo, dado que es un tema poco estudiado y no existen estudios observacionales específicos al respecto, este estudio de base poblacional que comentamos tiene, creemos, su interés. Intenta determinar si la utilización de estos fármacos están asociados con un aumento del riesgo de enfermedad de las vías biliares y de la vesícula biliar en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se realizó este estudio de base poblacional relacionando  los datos de la “United Kingdom (UK) Clinical Practice Research Datalink (CPRD)” que recoge la información de 13 millones de pacientes (8% de UK) con la base de datos hospitalaria  “Hospital Episodes Statistics (HES)” que incluye la información de los pacientes ingresados diariamente en los hospitales en base la codificación mediante la  ICD-10.
Según esta cohorte se identificaron a 71.369 pacientes mayores de 18 años que iniciaron un tratamiento con antidiabéticos no insulínicos (ADNI) entre enero del 2007 y marzo del 2014. Para un seguimiento medio de 3,2 años se estudiaron a 227.994 personas por año. Se comparó la utilización reciente de derivados incretínicos solos o en combinación con otros tratamientos ADNI (al menos dos fármacos). Se calcularon según un modelo estadístico proporcional tiempodependiente  Cox los hazard ratios (Hr) de este tipo de complicaciones de unos fármacos frente a otros.
Entre estos hubo 853 pacientes con ingresos por urgencias con problemas relacionados con la vesícula biliar  en el tiempo estudiado, o una tasa de incidencia de 3,7 casos por 1000 personas/año (IC 95% 3,5-4,0). Entre estos hubo colelitiasis (563), colecistitis (368), colangitis (5) y otras enfermedades relacionadas con las vías biliares (151). Según este análisis los inh DPP-4 no estarían asociados a un riesgo aumentado de presentar problemas de las vías biliares ni de la vesícula biliar en comparación con otros ADNI (3,6 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 0,99; IC 95% 0,75-1,32). Por el contrario los análogos de los GLP-1 aumentarían el riesgo de enfermedades de los conductos biliares y de la vesícula biliar  (6,1 frente a 3,3 por 1000 personas y año; HR, 1,79; IC 95% 1,21-2,67). En un análisis secundario se vio que los análogos de los GLP-1 estarían también asociados a un riesgo aumentado de colecistectomía (HR, 2,08; IC 95%, 1,08-4,02). La duración de la DM2 no influyó en la asociación. 
Concluyen en la línea de los resultados del  LEADER que la utilización de los análogos de los GLP-1 aumentan el riesgo (79%) de enfermedades relacionadas con las vías biliares y de vesícula biliar en los 180 primeros días de utilización. La explicación de este hecho no está clara y se la ha relacionado con el aumento de la saturación de colesterol en la bilis al perder peso  o al aumento de la actividad de los colangiocitos.

Faillie JL1, Yu OH2, Yin H3, Hillaire-Buys D4, Barkun A5, Azoulay L6.  Association of Bile Duct and Gallbladder Diseases With the Use of Incretin-Based Drugs in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus. JAMA Intern Med. 2016 Aug 1. doi: 10.1001/jamainternmed.2016.1531. [Epub ahead of print]




miércoles, 3 de agosto de 2016

Entornos vecinales más transitables se asocian con menos obesidad y diabetes

Entornos vecinales más transitables se asocian con menos obesidad y diabetes

La encuesta del  National Health and Nutrition  National  Examination Survey (NHANES) estimó que el 69% de los adultos de EEUU tenían sobrepeso u obesidad en los años 2011-12, entre los cuales el 35% cumplirían los criterios de obesidad. Una situación que ha ido empeorando desde los años 70 en alrededor de un 15%. De la misma forma, la diabetes (DM) ha pasado del 4% en el 1990 al 8,3% en el 2012 en dicho país. Esta tendencia no ha sido distinta en el resto de países occidentales.
Los esfuerzos de los planificadores sanitarios por diseñar ciudades saludables que permitan controlar esta tendencia mediante fomentar el ejercicio físico y reducir el sedentarismo no han sido suficientemente evaluados. Y es que en la actualidad las distancias entre el lugar de trabajo y el lugar de residencia se han ido alargado de tal modo que se ha hecho cada vez más indispensable la utilización de los vehículos a motor en detrimento del caminar o la utilización de la bicicleta.
No existen estudios prospectivos que estudien la relación entre vivir en entornos más transitables o  capaces de fomentar el ejercicio físico y la obesidad y la DM. 

El objetivo primario de este estudio es el de examinar si vivir en entornos urbanos más transitables, más peatonales, frente a entornos con menor capacidad,  se asocia con menores tasas de sobrepeso, obesidad o DM y si estos patrones se relacionan con opciones de transporte dentro de dicho entorno.
Se trata de un análisis temporal entre 2001-2012 utilizando el anuario provincial de cuidados de la salud (n= alrededor de 3 millones de personas por año) y la encuesta bienal del  Canadian Community Health Survey (n= alrededor de 5.500 individuos por ciclo) sobre adultos entre 30-64 años que vivían en ciudades del sureste de Ontario (Canadá). El instrumento para medir la peatonalidad del entorno que se utilizó fue un índice validado, estandarizado en una puntuación entre 0 y 100, en donde más puntuación se relacionaba con mayor peatonalidad y menos puntuación con menor. Los entornos urbanos se distribuyeron por quintiles desde el de menor peatonalidad (quintil 1º) al de mayor puntuación (quintil 5º). Se calculó la prevalencia anual de sobrepeso y obesidad y la incidencia de DM, ajustado por edad, sexo, ingresos económicos por área y raza.
Entre los 8.777 entornos vecinales que se introdujeron en el estudio, el índice de peatonalidad media fue de 16,8 yendo desde el 10,1 en el quintil 1º a 35,2 en el quintil 5º. Las características residenciales fueron parecidas entre todos los entornos vecinales, sin embargo, las tasas de pobreza fueron más altas en áreas de alta frente a baja peatonalización.
En el 2001 la prevalencia ajustada de sobrepeso y obesidad fue más baja en el 5º quintil en comparación con el 1º quintil (43,3 frente a 53,5%; P inferior a  0,001). Entre el 2001 y el 2012 la prevalencia se incrementó en entornos vecinales menos peatonales, cambio absoluto del  5,4% (IC 95% 2,1-8,8%) en el quintil 1º , del 6,7% (IC 95% 2,3-11,1%) en el quintil 2º, y del 9,2% ( IC 95% 6,2-12,1%) en el quintil 3º. Si bien es cierto que la prevalencia de sobrepeso y obesidad no cambió significativamente en áreas de alta peatonalización 2,8% (IC 95% −1,4 a  7,0%) en el quintil 4º   y del 2,1% (IC 95% −1,4 a 5,5%] en el quintil 5º.
En el 2001 la incidencia ajustada de DM fue más baja en el quintil 5º que en otros quintiles y se redujo hasta el 2012 del 7,7 al 6,2 por 1000 personas en el quintil 5º, el cambio absoluto fue de  −1,5 (IC 95% −2,6 a −0,4) y del 87 al 7,6 en el quintil 4º, con un cambio absoluto de −1,1 (IC 95% −2,2 a  −0,05). Por otro lado, la incidencia de DM no cambió significativamente en áreas con menos peatonalidad, así el cambio fue del -0,65 en el quintil 1º (IC 95% −1,65 a 0,39), de -0,5 en el quintil 2º (IC 95%  −1,5 a 0,5) y de −0,9 en el quintil 3º  (IC 95%  −1,9 a 0,02).
Las tasas de paseo caminando o en bicicleta y la utilización del transporte público fueron más altas, al tiempo que la utilización del coche más bajas, en el quintil 5º frente al quintil 1º en cada momento, aunque las frecuencias de pasear a pie o en bicicleta se incrementaran levemente desde el 2001 al 2011 en las áreas de alta peatonalidad.
La actividad física al aire libre, la dieta y el hábito tabáquico no variaron con la capacidad de caminar (P superior a  0,05 para el quintil 1º frente al quintil 5º para cada resultado) y fueron estables en el tiempo.
Concluyen que en Ontario (Canadá) una alta peatonalización o posibilidad de paseo en los barrios se asoció con una disminución de la prevalencia del sobrepeso y de la obesidad y de la incidencia de DM entre el 2001 y el 2012.
Sin embargo, estas conclusiones están expuestas a los defectos de ser datos ecológicos y de que las evidencias encontradas de que entornos más transitables se asocien con un aumento de la actividad física son limitadas. Por ello, se precisan más estudios sobre el particular.



domingo, 31 de julio de 2016

Guía de Práctica Clínica de la Canadian Hypertension Education Program

Guía de Práctica Clínica de la Canadian Hypertension Education Program

La Guía de Práctica Clínica (GPC) de la Canadian Hypertension Education Program Guidelines Task Force se actualiza cada año según la evidencia disponible, modificando o manteniendo las recomendaciones que sobre el diagnóstico, la evaluación, la prevención y el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA)  que se van produciendo.  Tras una revisión exhaustiva de la literatura a partir de  Medline hasta agosto del 2015 se hizo una gradación de la evidencia y se extrajeron las recomendaciones según la fuerza de la evidencia. Este año se introdujeron recomendaciones específicas para la edad pediátrica.
Prefieren que la evaluación de la presión arterial (PA) se haga por el propio paciente con aparatos automatizados sin la interacción del sanitario a tomarla en la consulta. En este aspecto tiene varios criterios para evaluar la PA, en equipos no automatizados cuando la PA se encontrara en 140/90 mm Hg sería considerada alta y entre 130-139/85-89 mm Hg en normal-alta (grado C). Pero con equipos automatizados una media de 135/85 mm Hg sería alta (grado D). En la monitorización ambulatoria de la PA  (MAPA) los límites estarían en 135/85 mm Hg o una media de 24 horas de 130/80 mm Hg (grado C), y en la monitorización domiciliar (AMPA) el diagnóstico de HTA se encontraría a partir de 135/85 mm Hg (grado C). Si las determinaciones se encuentran en el rango de normal-alto, se recomienda un seguimiento anual (grado C). Tras el examen inicial en el que se debe descartar causas secundarias, factores de riesgo cardiovascular (FRCV)... se recomienda una visita al mes (grado C). Si se hacen modificaciones de los estilos de vida, recomiendan seguimiento cada 3-6 meses (grado C) o cada 2 meses en tratamiento antihipertensivo (grado D).
La terapia antihipertensiva se debe prescribir en PAD de 100 mm Hg (grado A) o PAS de 160 mm Hg (grado A) en pacientes sin daño en órgano diana u otros FRCV. Si existe daño en órgano diana u otros FRCV  el tratamiento debe prescribirse a partir de PAD de 90 mm Hg (grado A) o PAS de 140 mm Hg (grado C). Sin embargo, en pacientes ancianos (80 años) sin DM ni daño en órgano diana la PAS para iniciar el tratamiento sería de 160 mm Hg (grado C)
 Se establece la recomendación de ingerir potasio como una forma de controlar la HTA en aquellos sin riesgo de hiperpotasemia, un aspecto novedoso de esta GPC.
En pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) la reducción del objetivo de PA sistólica a 120 mm Hg podría considerarse para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV).
En pacientes con HTA y angina de pecho estable no complicada la utilización de los beta-bloqueantes o los calcioantagonistas podría ser considerados como una terapia inicial.
Como terapia de inicio se debe utilizar las tiazidas (grado A), betabloqueantes (en pacientes más jóvenes de 60 años, grado B), IECAs (en pacientes que no fueran de raza negra, grado B), calcioantagonistas (grado B), o ARA II (grado B). Si no se alcanzan los objetivos se pueden añadir otros fármacos (grado B) de los anteriores señalados, sean tiazidas, calcioantagonistas, IECAS o ARAII o betabloqueantes. Así, la combinación de tiazida+calcioantagonista  tendría un grado B, calcioantagonista dihidropiridina + IECA (grado C), y grado D para el resto de combinaciones.
Se ha de ir con precaución con la combinación de  los calcioantagonistas no hidropiridinicos con los betabloqueantes y no se recomienda asociar los IECA con los ARAII (grado A).
Una GPC práctica y de fácil consulta. Esta en abierto (en el momento que se hizo este post),

Harris KC, Benoit G, Dionne J, Feber J, Cloutier L, Zarnke KB, Padwal RS, Rabi DM, Fournier A; CHEP Guidelines Task Force. Hypertension Canada's 2016 Canadian Hypertension Education Program Guidelines for Blood Pressure Measurement, Diagnosis, and Assessment of Risk of Pediatric Hypertension. Can J Cardiol. 2016 May;32(5):589-97. doi: 10.1016/j.cjca.2016.02.075. Epub 2016 Mar 4.

http://www.onlinecjc.ca/article/S0828-282X(16)00221-X/pdf


martes, 26 de julio de 2016

Guía Práctica Clínica para el tratamiento de la obesidad de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE)

Guía Práctica Clínica para el tratamiento de la obesidad de la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) y la American College of Endocrinology (ACE)

La obesidad ha adquirido tintes epidémicos en la sociedad occidental. En este momento se postula en números absolutos por encima de la desnutrición a nivel global, lo que hace que sea un problema de salud pública de primer orden. Su aumento imparable se ha producido en los últimos 30 años llegándose a la cifra de 500 millones de personas que padecen esta afección. Un desorden nutricional que afecta, y es lo más grave, cada vez más a las  capas etarias más bajas, a niños y a adolescentes que ven incrementar el riesgo de diabetes tipo 2 en edades en las que esta enfermedad no debería existir. 
Los tres tratamientos comúnmente utilizados son la intervención sobre los estilos de vida (dieta y ejercicio), la farmacoterapia (5 medicaciones aprobadas por la US Food and Drug Administration (FDA), y los procedimientos externos (balones gástricos...) para perder peso incluyendo la cirugía bariátrica. 
En el 2012 la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) publicó una declaración institucional sobre este tema, a la que posteriormente se fueron añadiendo diversas asociaciones profesionales. Tras ello, en el 2014 hubo un consenso con la American College of Endocrinology (ACE) con el que buscar la evidencia disponible para establecer un plan con el que hacer frente a esta patología. Se propone consensuar el diagnóstico de la obesidad y hacer un enfoque centrado en las complicaciones de esta entidad.
La GPC de la  AACE/ACE se estructura en forma de preguntas relacionadas con el manejo de la obesidad: cribado, evaluación clínica, opciones terapéuticas, selección terapéuticas, y objetivos del tratamiento. La fuerza de cada recomendación se relacionó con la fuerza de la evidencia encontrada.
Interesante documento actualizado según la evidencia científica.
El documento es accesible libremente

Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, Garber AJ, Hurley DL, Jastreboff AM, Nadolsky K, Pessah-Pollack R, Plodkowski R; Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR COMPREHENSIVE MEDICAL CARE OF PATIENTS WITH OBESITY - EXECUTIVE SUMMARY. Endocr Pract. 2016 May 24. [Epub ahead of print]

https://www.aace.com/files/guidelines/ObesityExecutiveSummary.pdf


jueves, 21 de julio de 2016

El riesgo de insuficiencia cardíaca y muerte por cualquier causa debido a los antidiabéticos orales en el mundo real

 El riesgo de insuficiencia cardíaca  y muerte por cualquier causa debido a los antidiabéticos orales en el mundo real

Los eventos cardiovasculares (ECV) son una complicación frecuente en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2). Dentro de estos el padecer una insuficiencia cardíaca (IC) (como vimos en un post anterior en relación al estudio EXAMINE) es la causa principal de mortalidad, de modo que su presencia incrementa en 10 veces el riesgo de muerte, siendo la supervivencia a los 5 años de no más de un 12,5%, un pronóstico que es peor que el de representa un cáncer de mama metastásico.
Este tema por tanto no es baladí, pues son varios los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) relacionados con la IC según ensayos clínicos aleatorizados (ECA) o estudios de cohortes prospectivas. Éstas fueron una de las razones de la suspensión de la comercialización de la rosiglitazona en muchos países, aunque se mantuvo en EEUU. La revisión de su situación de “no inferioridad cardiovascular” a raíz del estudio  RECORD ha generado una cierta polémica.  La pioglitazona, por su parte, con el estudio PROactive mostró al igual que el  RECORD un aumento en el riesgo de IC en los pacientes que utilizaban esta familia de ADNI. Aunque estudios de cohortes comparativos entre ambas moléculas han mostrado menor riesgo de IC y mortalidad con pioglitazona en los pacientes con DM2.
Con los inhibidores de las dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), como hemos comentado, los resultados son distintos según las moléculas. La saxagliptina se asoció un 27% de incremento de las hospitalizaciones por IC, siendo el riesgo con la alogliptina (EXAMINE), como vimos, puramente testimonial.  En cambio, con la sitagliptina (TECOS) no se detectó mayor aumento de riesgo de hospitalización por IC.
Es interesante conocer el comportamiento comparativo de este tipo de moléculas en la práctica clínica real, particulamente las glitazonas (GTZ),  solas o en combinación con otro tipo de  ADNI, máxime conociendo las dudas que existen sobre el comportamiento de las sulfonilureas (SU).
El estudio que comentamos investiga la asociación entre las diferentes clases de ADNI en el riesgo de IC, ECV, mortalidad por cualquier causa (MCC) y cardiovascular (MCV) en pacientes con DM2,  realizado en una cohorte de Atención Primaria (AP) de UK. Especialmente se estudió el riesgo de las GTZ y los inh DPP-4.
Se recabó la información de 1.243 consultas médicas de la QResearch database inglesa, que dio información sobre 469.688 personas con DM2 entre 25-84 años de edad,  entre abril del 2007 y enero del 2015, que habían utilizado ADNI (GTZ, inh DPP-4, SU, insulina y otras) solas o en asociación.
Se utilizaron modelos estadísticos aleatorios proporcionales Cox, estimando las razones aleatorias (hazard ratio- HR) según el tratamiento de la DM2 utilizado, ajustado a su vez por diversos factores confusores.
Durante el seguimiento se identificaron a 21.308 (4,5%) pacientes que recibieron GTZ y a 32.533 (6,9%) inh DPP-4. En comparación con pacientes que no utilizaron los inh DPP-4, los que las utilizaban tuvieron un 18% de descenso de MCC y un 14% de descenso del riesgo de IC sin cambios en el riesgo de MCV. En cuanto a las GTZ estas descendieron el riesgo en un 23% en la MCC, un 26% en el IC y un 25% en ECV. 
En el tratamiento dual de inh DPP-4 con metformina (MET) se asoció con un descenso en el riesgo de los tres objetivos (reducciones del 38% de IC, 33% de ECV, y de 48% de MCC).
El triple tratamiento, por su parte, MET+SU+inh DPP-4 se asoció con descenso del riesgo en los tres objetivos (reducciones del 40% en IC, 30% de ECV, y del 51% de MCC).
En comparación con ningún tratamiento actuales, la monoterapia con GTZ se asoció con un 50% en el descenso de IC y el tratamiento dual con + MET se asoció con un descenso del riesgo de un 50% en ICC, 54% de ECV y de un 45% de MCC.
El tratamiento dual de GTZ y SU se asoció con una reducción del riesgo del 35% en IC y de un 25% en ECV. En triple terapia de MET+GTZ+SU  se asoció con una disminución de los riesgos de un 46% en IC, 41% en ECV y un 56% en MCC.
Concluyen que la utilización tanto de las GTZ como de los inh DPP-4 se asocian con una disminución del riesgo de IC, de ECV y de MCC si se comparan con el no uso de las mismas. Existirían diferencias importantes en el riesgo de ECV, IC, MCC entre las diferentes ADNI en monoterapia o en asociación. 
Con todo, las conclusiones son sorprendentes en relación con lo anteriormente publicado, sobre todo con respecto a las glitazonas.
También sorprende que en comparación con la MET la terapia dual con GTZ ( MET+GTZ) o la triple terapia (MET+SU+GTZ) estuvo asociado con una disminución del riesgo de IC, ECV y MCC.  De la misma forma en comparación con MET en monoterapia la terapia dual con inh DPP-4 (MET+inh DPP-4) se asoció con una disminución del riesgo de de ECV, y de MCC, y en triple terapia (MET+inh DPP-4+SU) se asoció a una disminución de un 24% de MCC.
Los datos a partir de registros retrospectivos muchas veces no tienen en cuenta los niveles de adherencia a la medicación, las dosis utilizadas que pueden generar sesgos que afecten a las conclusiones. Sin embargo, el valor de estos estudios es que son de mayor duración que los ECA, y muestran el comportamiento de estas moléculas en el mundo real.


Hippisley-Cox J, Coupland C. Diabetes treatments and risk of heart failure, cardiovascular disease, and all cause mortality: cohort study in primary care. BMJ. 2016 Jul 12;354:i3477. doi: 10.1136/bmj.i3477.


domingo, 17 de julio de 2016

La atención primaria se equipara a la especializada en los resultados glucémicos tras la insulinización inicial

La atención primaria se equipara a la especializada en los resultados glucémicos tras la insulinización inicial

La insulinoterapia en Atención Primaria (AP) es variable en los países occidentales, yendo desde aquellos en los que los médicos de familia no insulinizan (parecido en nuestro país a la situación de la determinación del “Sintrom”), dejando esta competencia para los especialistas de endocrinología, a otros que se encuentran enmarcados dentro de unidades especializadas con personal de enfermería ad hoc (Unidades de Diabetes). En nuestro país, sin embargo, desde hace mucho tiempo es una competencia habitual del médico del primer nivel. Urge conocer, por tanto, si los resultados de la insulinización en AP son parecidos a los de la atención especializada (AE), para con ello asegurar niveles equiparables de calidad en la atención.
La mayor accesibilidad que tiene la AP puede mejorar la adherencia al tratamiento y mejorar los comportamientos saludables, sean dieta o ejercicio físico y el control de la medicación. 
En este estudio se describen y comparan los aspectos demográficos, de manejo terapéutico y de resultados entre pacientes atendidos en la AE o en AP en el momento del inicio de la insulinoterapia. Para ello se utilizan datos provenientes de un amplio estudio observacional.
O sea, el objetivo fue investigar el efecto del lugar donde se inició la insulinoterapia, fuera AP o AE sobre el control de la glucemia y otros parámetros relacionados con el tratamiento.  
El estudio Study of Once-Daily Levemir (SOLVETM) es un estudio sobre una cohorte prospectiva observacional de 24 semanas de duración sobre la iniciación de la insulinoterapia en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2). El estudio se hizo en 10 países, Canadá, China, Alemania, Israel, Italia, Polonia, Portugal, España, Turquía y Reino Unido. 
Se incluyeron a 17.374 pacientes de los cuales 4.144 (23,9%) eran atendidos en AP. El control glucémico mejoró en ambos grupos desde el inicio al final del seguimiento, HbA1c -1,2 ±1,4%  y  -1,3 ±1.6%, respectivamente. Tras ajustar por factores confusores conocidos no hubo significación estadística entre los grupos al final del seguimiento -0,04% (IC 95% -0,09 a -0,01, p = 0,1590).
Si bien es cierto que las dosis de insulina fueron más altas al final del seguimiento en los pacientes seguidos en AP +0,06 (IC 95% 0,06–0,07 U/kg, p inferior a 0,0001).
La metodología estadística por regresión logística demostró un efecto significativo según el tipo de proveedor de la asistencia, fuera AP o AE sobre el riesgo de hipoglucemias, así el odds ratio (OR) fue de  0,75 (IC 95% 0,64–0,87, p = 0,0002). Por otro lado, la AP utilizó más tiempo para entrenar  a los pacientes y un contacto más frecuente que la AE (ambos p inferior a 0,0001).
Concluyen que la AP y la AE mejoran de igual manera el control glucémico tras el control inicial de la insulinización. Las diferencias se encontrarían en las dosis de insulina necesarias para alcanzar estos objetivos, el riesgo de hipoglucemias y la utilización de recursos. 

Orozco-Beltran D1, Pan C2, Svendsen AL3, Faerch L4, Caputo S5; SOLVE Study Group. Basal insulin initiation in primary vs. specialist care: similar glycaemic control in two different patient populations. Int J Clin Pract. 2016 Mar;70(3):236-43. doi: 10.1111/ijcp.12776. Epub 2016 Feb 24.

lunes, 11 de julio de 2016

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más datos del EXAMINE

Efectos de la alogliptina sobre la mortalidad, más  datos del EXAMINE

Hace algún tiempo comentamos la última advertencia de la U.S. Food and Drug Administration (FDA) en la actualización del etiquetado de los envases con  Saxagliptina y la Alogliptina en EEUU  por motivos de seguridad. En el caso de la alogliptina, con el estudio Examination of Cardiovascular Outcomes with Alogliptin versus Standard of Care (EXAMINE) en pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) que habían padecido un síndrome coronario agudo (SCA) reciente, la hazard ratio (HR) fue del 0,96 (límite superior del IC 95%, 1,16;  p inferior a 0,001 para no inferioridad) para el objetivo primario de no inferioridad de evento cardiovascular (ECV). Lo que en principio la hacían ser una molécula segura. 
En la revisión de la FDA mostró que el 3,9% de los que recibieron alogliptina  fueron ingresados por insuficiencia cardíaca (IC) frente al 3,3% del grupo placebo. O lo que es lo mismo,  39  de cada 1.000 pacientes frente a  33 de cada 1000 del grupo placebo, puntualizan. Poco, pero al parecer suficiente para este organismo, para insistir en el etiquetado del producto. 
La FDA recomienda interrumpir la medicación que contenga saxagliptina o alogliptina de aquellos pacientes que fruto de su tratamiento antidiabético desarrollen una IC.
El  EXAMINE, como recuerdan, era un estudio de no inferioridad cardiovascular realizado a instancias de la FDA en 5380 pacientes  con diabetes tipo 2 (DM2) aleatorizados a recibir alogliptina (2701) o placebo (2679) dentro de los 15-90 días de haber padecido un SCA. Lo que los hacía pacientes de muy alto RCV. En el período estudiado se produjeron 326 defunciones.
En el posthoc comentado, y publicado este último mes en Diabetes Care, las tasas de muerte cardiovascular (MCV) fueron de 4,1% para el grupo de la alogliptina y de 4,9% para el grupo placebo, o sea una tasa de riesgo, hazard ratio (HR) de 0,85 (IC 95% 0,66 -1,10), en un seguimiento medio de 18,8 meses. 
Un total de 736 pacientes (13,7%) tuvieron un evento cardiovascular (ECV) no fatal (5,6% infarto de miocardio -IAM-, 1,1% accidente vásculocerebral -AVC-, 3,0% hospitalización por IC, y  3,8% hospitalización por angina inestable -HAI-. En comparación con los pacientes que no presentaron un ECV no fatal  (4.644, o  un 86,3%), el HR de muerte fue de 3,12 tras el IAM  (IC 95% 2,13- 4,58; p  inferior a  0,0001), de  4,96 tras IC (IC 95% 3,29- 7,47; p inferior a 0,0001), de 3, 08 tras el AVC (IC 95% 1,29-7,37; p= 0,011), y de  1,66 tras la HAI (IC 95% 0,81-3,37; p = 0,164).
Las tasas de mortalidad tras los ECV no fatales fueron comparables entre la alogliptina y el placebo.
Según este posthoc concluyen que en pacientes con DM2 con un SCA reciente el riesgo de MCC y de MCV fueron similares entre los grupos de alogliptina o placebo, pero fue más alto tras una postaleatorización en ECV no fatales, particularmente cuando se hubiera padecido una  IC, algo menos si se había padecido una AVC, y tras ella el haber tenido un IAM, cuando se la comparaba con aquellos que no ha sufrido un ECV. No hubo diferencias en MCV en paciente hospitalizados con IC fueran del grupo placebo o de la aloglitpina. 

-White WB, Kupfer S, Zannad F, Mehta CR, Wilson CA, Lei L, Bakris GL, et al; EXAMINE Investigators. Cardiovascular Mortality in Patients With Type 2 Diabetes and Recent Acute Coronary Syndromes From the EXAMINE Trial.
Diabetes Care. 2016 Jul;39(7):1267-73. doi: 10.2337/dc16-0303. Epub 2016 Jun 11.

-U.S. Food and Drug Administration. Diabetes Medications Containing Saxagliptin and Alogliptin: Drug Safety Communication - Risk of Heart Failure.

-White WB, Cannon CP, Heller SR, Nissen SE, Bergenstal RM, Bakris GL, Perez AT, Fleck PR, Mehta CR, Kupfer S, Wilson C, Cushman WC, Zannad F; the EXAMINE Investigators.  Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2013 Sep 2. [Epub ahead of print]


jueves, 7 de julio de 2016

Documento de consenso sobre el uso de la monitorización continua de glucosa de la SED

Documento de consenso sobre el uso de la monitorización continua de glucosa de la SED

Comentamos el que creemos es  el primer documento de consenso sobre la monitorización continua de la glucosa (MCG) en España de la SED- SEEP, cuyo objetivo es consensuar la evidencia científica sobre las indicaciones de uso.
Los glucómetros en la actualidad, en paralelo a la evolución de la técnica, son más precisos, rápidos, fáciles de utilizar y baratos. La reducción de la cantidad de sangre que necesitan los hace menos molestos. Sin embargo, con el devenir de la técnica han aparecido últimamente dispositivos capaces de medir la glucosa retrospectivamente o más recientemente en tiempo real de una manera continua, al modo de monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) o los Holters del ritmo cardíaco.
Los primeros MCG que aparecieron (1999) se basaron en una medición retrospectiva de la glucemia no en tiempo real, los CGMS (Continuous Glucose Monitoring System). A partir de estos se han creado dispositivos más complejos que son capaces de predecir tendencias al registrar la glucemia de forma continua, programar alarmas, llegando en la actualidad a los MCG interactivos o a los MCG en tiempo real (MCG-TR).
Desde el 2006 se han publicado estudios que demostrarían la mejoría en el grado de control de los pacientes con DM1 que utilizan este tipo de dispositivos. Mostrando reducciones de 0,3-0,4% de la HbA1c, menos hipoglucemias y una mejor calidad de vida.
Últimamente han aparecido los sistemas MCG flash (MFC) que no precisan calibración y con una duración más prolongada del sensor (hasta 14 días). Y todo ello a menor coste, lo que ha hecho que se esté promocionando esta tecnología al mayor número de pacientes. Hay estudios publicados con los  MCG-TR frente a la glucemia capilar con resultados variables, pues los hay que no muestran cambios en la HbA1c a otros que señalan reducciones de la HbA1c entre 0,5-1,1% . Sí que en todos ellos se han demostrado reducción de la frecuencia de hipoglucemias moderadas y graves, así como de las hipoglucemias nocturnas.
Existen a su vez sistemas de MCG-TR que permiten su integración con sistemas de bombas de insulina (ISCI-MCG) con lo que pueden suspender la infusión de insulina por debajo de niveles de glucemia prefijados.
Como inconvenientes de los MCG se encontrarían los síntomas locales debidos al sensor (eritema, prurito...) y sobre todo la falta de fiabilidad de las mediciones que condicionaría al profesional y al pacientes a la hora de actuar. Pues la MCG sería un complemento del autoanálisis, siendo aconsejable una confirmación con éste ante información que implique cambios en las pautas de insulina. Y su coste, aún caro que impide su financiación pública.  
Un documento interesante en un tema de actualidad.

Gimenez M, Diaz-Soto G, Andía V, Ruiz de Adana MAS, Garcia-Cuartero B, Rigla M, Martinez-Brocca MA, en nombre del Grupo de Nuevas Tecnologías de la SED y de la SEEP. Grupo de trabajo de Tecnologías aplicadas a la Diabetes de la SED 
 DOCUMENTO DE CONSENSO SED SEEP SOBRE EL USO DE LA MCG EN ESPAÑA. 27 Junio 2016


jueves, 30 de junio de 2016

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Añadir los inhibidores de los DPP-4 al tratamiento con sulfonilureas incrementa sensiblemente el riesgo de hipoglucemias

Los antidiabéticos no insulínicos (ADNI) actuales tienen la ventaja de no producir hipoglucemias en comparación con las clásicas sulfonilureas (SU). Los inhibidores de dipeptidil peptidasa-4 (inh DPP-4), en monoterapia tienen un riesgo de incidencia de hipoglucemia semejante al placebo o a la metformina (MET), que no se incrementa cuando se asocia a ésta ni a las glitazonas.
Las SU, por su parte,  son más eficaces en reducción de la HbA1c cuando se las compara con los inh DPP-4  en monoterapia, de ahí que los estudios comparativos entre los inh DPP-4 y las SU se hagan en asociación con la  MET, asociaciones entre las que no se encuentran diferencias apreciables de efectividad pero sí en los efectos secundarios (peso e hipoglucemias).
Sin embargo, el problema se plantea habitualmente es que ocurre cuando se añaden los inh DPP-4 a las SU pues en principio parece que no se elimina el riesgo de hipoglucemia sino más bien al contrario.  Este riesgo no es bien conocido, de ahí que traigamos hoy una revisión sistemática con metodología de metaanálisis que evalúe el riesgo de hipoglucemia de la asociación de los  inh DPP-4 con las SU en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2).
Se hizo una búsqueda en bases de datos médicas del tipo Medline, ISI Web of Science, SCOPUS, Cochrane Central Register of Controlled Trials, y el clinicaltrial.gov sobre ensayos clínicos aleatorizados (ECA) con al menos 50 individuos con DM2 que estuvieran tratados con  inh DPP-4 y SU. Los inh  DPP-4 introducidos fueron todos los actualmente comercializados  (alogliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina). El riesgo de sesgos de cada ECA fue evaluado utilizando las herramientas de la Cochrane Collaboration. La tasa de riesgo (risk ratio, RR) de hipoglucemia fue extraída de cada ECA y procesada en conjunto utilizando un modelo estadístico de efectos fijos (método Mantel Haenszel) o aleatorios. A su vez se hicieron análisis de subgrupos según las dosis de los  inh DPP-4, y se calcularon  el número de pacientes necesarios para producir un efecto adverso en forma de hipoglucemia (NNH) según la duración del tratamiento.
De 2.379 estudios identificados se incluyeron 10 ECA  que cumplieron los criterios de inclusión en el análisis, que representaban a 6.546 individuos (4.020 recibieron inh DPP-4 + SU y  2.526 placebo + SU). Según el análisis estadístico el RR de hipoglucemia fue de 1,52  (IC 95% 1,29 -1,80). Siendo el NNH de 17 (IC 95% 11-30) para una duración del tratamiento de 6 meses o inferior; de 15 (IC 95%  9-26) entre 6,1 y 12 meses,  y de 8 (IC 95%  5-15) cuando era más allá de un año. 
En el análisis por subgrupos no se encontró diferencias entre dosis máximas o mínimas de inh DPP-4 ; así el RR con dosis máximas fue de 1,66 (IC 95% 1,34-2,06) al tiempo que con dosis mínimas el RR fue de 1,33 (IC 95% 0,92-1,94), sin que se alcanzara la significación estadística.
Concluyen que añadir los inh DPP-4 al tratamiento con SU en pacientes con DM2 incrementa el riesgo de hipoglucemia hasta en un 50% generando un exceso de un caso de hipoglucemia por cada 17 pacientes tratados en los primeros 6 meses de tratamiento.
Unos datos que debemos tener en cuenta si utilizamos estas asociaciones. Lo que no sabemos, aunque lo sugiere el estudio, es si reduciendo las dosis de SU se reduce este riesgo, pues a priori la efectividad de las SU no sigue una relación directa con las dosis de las mismas. Si que dejan claro, por otro lado,  que las dosis de inh DPP-4 no harían variar estadísticamente el riesgo.
Como limitaciones de este metaanálisis señalar que solo 3 ECA introducidos aportaron más del 80% de los resultados al análisis principal, y que la definición de la hipoglucemia no fue homogénea para todos los estudios .


Salvo F, Moore N, Arnaud M, Robinson P, Raschi E, De Ponti F, Bégaud B, Pariente A. Addition of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors to sulphonylureas and risk of hypoglycaemia: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2016 May 3;353:i2231. doi: 10.1136/bmj.i2231.

domingo, 26 de junio de 2016

El ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

El  ADVANCE-ON y el control intensivo glucémico en la prevención de la enfermedad renal terminal

En seguimiento del post anterior sobre la actuación de los inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), y concretamente de la empagliflocina con el estudio El EMPA-REG OUTCOME, que tanto ha dado que hablar, hoy volvemos a traer aquí un posthoc de un clásico en este sentido.
El Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Released Controlled Evaluation (ADVANCE), como hemos comentado en otras ocasiones, es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que estudió el tratamiento intensivo glucémico y tensional en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) evolucionados.  Los 11.140 pacientes incluidos tuvieron  ≥55 años, presentaban DM2 con al menos algún factor de riesgo cardiovascular (FRCV). Los efectos del tratamiento intensivo glucémico (HbA1c inferior a 6,5%) se realizaron mediante una sulfonilurea (gliclacida) frente a un tratamiento convencional.
Este estudio como los clásicos del Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC), una continuación del Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) en pacientes con diabetes tipo 1 (DM1),  como  el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) en pacientes con DM 2 recién diagnosticados, ya habían mostraron los beneficios micro y macrovasculares tras la finalización del tratamiento intensivo glucémico en este tipo de pacientes.
En el ADVANCE, por su parte, la utilización de la asociación antihipertensiva de perindopril-indapamida  se asoció con una reducción de un objetivo compuesto micro y macrovascular, dentro de las que se redujo el riesgo de nefropatía. El control intensivo glucémico, se asoció en la  reducción de los nuevos casos de nefropatía y en la mejoría de los ya existentes. La mejoría en los resultados renales afectó a la incidencia de enfermedad renal terminal (ERT) pero no en la muerte por enfermedad renal.
El ADVANCE-Observational Study (ADVANCE-ON), son los resultados tras un seguimiento de 6 años de las dos ramas de la cohorte de pacientes que integraban el  ADVANCE tras su finalización. 
De los 10.082 pacientes inicialmente incluidos en el ECA, estuvieron vivos al final del  post hoc 8.494 (4283 frente a 4211 controles), y 5.131 (2638 frente a 2493) al final este seguimiento que comentamos (9,9 años).  Los resultados en mortalidad cardiovascular (MCV) y por cualquier causa (MCC) fueron atenuándose desde la finalización del estudio en la rama de la presión arterial (PA), llegando a ser inexistentes en la rama de control glucémico. 
Esta entrega del ADVANCE-ON es otro post-hoc tras finalizar el ECA que  evalúa a más largo tiempo si el control intensivo glucemico durante 6 años en pacientes con DM2 previene la  ERT. Entendiendo como ERT a la necesidad de diálisis, trasplante renal o muerte debida a enfermedad renal  (ER), teniendo en cuenta su estadio de ER crónica (ERC), episodios de  hipoglucemia, eventos cardiovasculares y MCC.
Según éste, la reducción en ERT alcanzada al final del estudio (7 frente a 20 eventos), mostró una hazard ratio (HR) 0,35, p = 0,02, que se mantuvo después de 9,9 años de seguimiento (29 frente a 53 eventos), HR 0,54, p inferior a  0,01. 
Estos efectos fueron más acusados en estadios más tempranos de la ERC (p= 0,04) y cuando la PA sistólica (PAS) era más baja (p= 0,01). Los niveles de función renal no influyeron en el riesgo de fallecimiento, MCV o eventos cardiovasculares (p mayor de 0,26).
Concluyen que el control intensivo de la glucemia durante 5 años se asocia con una reducción a largo plazo (10 años) de ERT sin que con ello existan evidencias de que se incremente el riesgo de eventos cardiovasculares o muerte.  Estos beneficios son mayores si se preserva la función renal (actuar cuanto antes mejor)  y la PA está bien controlada.
El número de pacientes a tratar (NNT) con terapia intensiva glucémica para prevenir un ERT  fue de 194 durante los 9,9 años que duró el seguimiento. Sin embargo, el NNT para prevenir una ERT en estadios precoces de ERC (estadios 1 o 2) fue de 109, y si había una PAS inferior a 140 mm Hg fue de 120. En sentido contrario, cuando la ERC estaba en un estadio 3 el NNT llegó a 393 o cuando la PAS era superior a 140 mm Hg a 368.
Queda claro que hay que controlar la glucemia y al PAS en estadios precoces de la ERC en el paciente con DM2 para poder prevenir la ERT.


Wong MG, Perkovic V, Chalmers J, Woodward M, Li Q, Cooper ME, Hamet P, Harrap S, Heller S, MacMahon S, Mancia G, Marre M1, Matthews D, Neal B, Poulter N, Rodgers A, Williams B, Zoungas S; ADVANCE-ON Collaborative Group. Long-term Benefits of Intensive Glucose Control for Preventing End-Stage Kidney Disease: ADVANCE-ON. Diabetes Care. 2016 May;39(5):694-700. doi: 10.2337/dc15-2322. Epub 2016 Mar 22.


jueves, 23 de junio de 2016

Del EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los inhibidores de los SGLT-2 a nivel renal.

Del  EMPA-REG OUTCOME a los efectos beneficiosos o adversos de los  inhibidores de los  SGLT-2 a nivel renal.

La empagliflocina en el  EMPA-REG OUTCOME está dando mucho de sí. Sus espectaculares resultados y su aún incierto mecanismo de acción han hecho escribir ríos de tinta. Siendo un antidiabético oral perteneciente a la familia de fármacos inhibidores de los cotransportadores 2 sodio-glucosa (inh SGLT-2), es el único que ha demostrado, hasta el momento, sus propiedades preventivas en pacientes de alto riesgo cardiovascular, como comentamos. El EMPA-REG OUTCOME es un estudio de no inferioridad cardiovascular frente a placebo en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con eventos cardiovasculares -ECV- previos. El objetivo primario compuesto englobó a la muerte de origen cardiovascular (MCV), el infarto agudo de miocardio (IAM) no fatal, y el accidente vásculo cerebral (AVC) no fatal, y como objetivo secundario la hospitalización por angina inestable. Se estudiaron  a 7.020 pacientes con DM2 durante  3,1 años de media, cumpliéndose el objetivo primario  en 490 de los 4.687 pacientes (10,5%) en el grupo de empagliflocina y en 282 de los 2.333 pacientes (12,1%) en el del grupo placebo, siendo el hazard ratio (HR) en el grupo de la  empagliflocina de  0,86 (IC 95%  0,74 a 0,99; p 0,04). Sin embargo, no se encontraron diferencias significativas entre las tasas de IAM o AVC, aunque si menos tasas de MCV 3,7% con la empagliflocina frente a  5,9% con respecto al grupo placebo. Posiblemente debido a que hubo una reducción del  35% del riesgo relativo -RR- de hospitalización por insuficiencia cardíaca  (2,7%  frente a 4,1%).  También se constató una reducción de la mortalidad por cualquier causa (MCC) (de 5,7% frente a 8,3%, respectivamente o una reducción del RR del 32%).
Sin embargo, el tema que de alguna manera ha sorprendido, es el del comportamiento de esta sustancia en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC). Una patología que afecta a 1 de cada tres pacientes con DM2, y en la que el control intensivo glucémico ha mostrado en general mejoría en los marcadores intermedios pero faltan aún hoy evidencias rotundas sobre su efectividad sobre la complicaciones renales  a largo plazo. 
La efectividad de los  inh SGLT-2, al reducir la absorción renal de glucosa aumentando la secreción de ésta en la orina, estaría a priori influenciada por la función renal. Es conocido que la empagliflocina, por su parte, es efectiva en estadios 2º o 3º de ERC, disminuyendo el peso corporal, la presión arterial (PA) sin incrementar la frecuencia cardíaca. A su vez se ha demostrado que reduce, al igual que los inhibidores del eje renina-angiotensina-aldosterona, la presión intraglomerular, mejora la hiperfiltración, en los pacientes con diabetes tipo 1 (DM1). Sus efectos sobre los resultados renales a largo plazo son desconocidos, de ahí la importancia de conocer cuáles son los efectos a nivel microvascular renal de este fármaco en el estudio  EMPA-REG OUTCOME.
En este estudio la población estudiada al margen de presentar ECV previos tenían un filtrado glomerular estimado (FGe) de al menos 30 ml/minuto/1,73 m2.
El objetivo microvascular renal consistió en la incidencia del empeoramiento de la nefropatía, definido como la progresión a macroalbuminuria (albumina/creatinina superior a 300 mg), o a duplicar los valores de creatinina sérica acompañado de una FGe ≤45 ml/minuto/1,73 m2, la  iniciación de tratamiento sustitutivo -diálisis- o el fallecimiento debido a enfermedad renal. 
Según el  EMPA-REG OUTCOME la incidencia de empeoramiento de la nefropatía ocurrió en 525 de 4124 pacientes (12,7%) en el grupo de la empagliflocina frente a 388 de 2016 (18,8%)  del grupo placebo, siendo el HR de 0,61 (IC 95% 0,53-0,70; p inferior a 0,001), o una reducción del 39%. La progresión de la macroalbuminuria ocurrió en 459 de 4091 pacientes (11,2%) en el grupo de la empagliflocina y en 330 de 2033 (16,2%) en el grupo placebo, lo que supuso una reducción del RR del 38%.
Los niveles de creatinina se duplicaron en 70 de los 4645 pacientes (1,5%) del grupo de empagliflocina y en 60 de 2323 (2,6%) del grupo placebo suponiendo una reducción significativa del riesgo relativo (RR) del 44%.
En cuanto al tratamiento sustitutivo renal (diálisis) se inició en 13 de 4687 (0,3%) pacientes del grupo de empagliflocina y en 14 de 2333 pacientes (0,6%) del grupo placebo, representando 55% de reducción del RR.
No se encontró diferencias significativas entre los grupos en las tasas de incidencia de albuminuria.
El perfil de eventos adversos relativos a la empagliflocina en pacientes del  EMPA-REG OUTCOME con ERC desde el inicio fue parecido al encontrado con el total de la población estudiada. 
Concluyen, que en pacientes con DM2 con alto RCV la utilización de empagliflocina cuando se añade al tratamiento antidiabético habitual, se asocia con una evolución de la ERC más lenta con menores tasas de eventos renales que el placebo.
Con todo, no todo son buenas noticias, pues se produjeron tres muertes relacionadas con la ERC en el grupo de la empagliflocina (0,1%) y ninguno en el grupo placebo, aun no siendo significativas.
 Recientemente la U.S. Food and Drug Administration (FDA) ha alertado sobre el riesgo de daño renal agudo (hospitalización y dialisis) en 101  pacientes con DM2 que utilizaban  canagliflocina (73 pacientes)  o dapagliflocina (28 pacientes), pero no empagliflocina,  lo que ha hecho revisar las advertencias que figuran en el etiquetado de estos fármacos. 
Advierten sobre la aparición de síntomas como anuria, oliguria, edemas en extremidades inferiores...en los pacientes, y en los médicos a ser especialmente cuidadosos en su prescripción en pacientes con ERC, IC, con la utilización concomitante de otros fármacos como diuréticos, IECA, ARA2, o antiinflamatorios no esteroideos. Se recomienda evaluar la función renal al iniciar estos tratamientos y monitorizar ésta regularmente, pues la mitad de los casos registrados se produjeron dentro el primer mes de iniciar el tratamiento. En el caso de empeoramiento retirar estos fármacos, pues la mayoría de los pacientes mejoraron tras la suspensión de los mismos. Las advertencias se han hecho por el momento únicamente en la  canagliflocina o la dapagliflocina, no en la empagliflocina. 

Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B; EMPA-REG OUTCOME Investigators.
Empagliflozin and Progression of Kidney Disease in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Ingelfinger JR, Rosen CJ. Cardiac and Renovascular Complications in Type 2 Diabetes - Is There Hope? N Engl J Med. 2016 Jun 14. [Epub ahead of print]

Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Inzucchi SE; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2015 Sep 17. [Epub ahead of print]

FDA Drug Safety Communication: FDA strengthens kidney warnings for diabetes medicines canagliflozin (Invokana, Invokamet) and dapagliflozin (Farxiga, Xigduo XR)
http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm505860.htm

domingo, 19 de junio de 2016

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

La reducción del colesterol plasmático con dieta no siempre se traduce en menor riesgo de muerte cardiovascular

Como vimos en otros posts, no existen excesivas evidencias que relacionen los niveles de colesterol alcanzado con la dieta y el riesgo de eventos cardiovasculares (ECV) en pacientes de bajo riesgo cardiovascular (RCV). Como señalamos,  existen metaanálisis que no encuentran relación entre el consumo de grasas saturadas y el riesgo de enfermedad cardiovascular (Chowdhury R et al, Harcombe Z et al). Esta falta de evidencias ha hecho modificar las recomendaciones sobre las dietas excesivamente restrictivas en grasas saturadas y ha creado un movimiento revisionista sobre el tema al tiempo que pone en dificultades al médico a la hora de recomendar cual debe ser una dieta saludable. Se tambalea las recomendaciones sobre el consumo del huevo, de omega 3, etc…ahora bien se mantiene la dieta mediterránea y las evidencias en contra de las grasas con ácidos grasos trans.
El estudio con revisión sistemática, que comentamos va en este sentido, examinan la hipótesis sobre la relación  entre la dieta con grasas saturadas y la enfermedad coronaria según los datos aportados por  el estudio Minnesota Coronary Experiment (MCE), al tiempo que se realizaban una revisión sistemática con metaanálisis de la cuestión.
El MCE (1963-73) es un ensayo clínico aleatorizado (ECA) que se diseñó para establecer si cambiando las grasas saturadas de la dieta por aceites vegetales ricos en ácido linoleico se reducía la enfermedad coronaria y la mortalidad al bajar los niveles de colesterol plasmático. Se trata de una revisión de los datos originales de este estudio que fueron analizados siguiendo dicha hipótesis.
Además se realizó una  revisión sistemática con metaanálisis de los ECA que tras reducir el colesterol plasmático utilizando aceites vegetales ricos en ácido linoleico en vez de grasas saturadas analizaban dichos objetivos. Por un lado, se analizaron los datos del MCE (6 hospitales mentales y 1 geriátrico de Minnesota) una cohorte aleatorizada de 9.423 individuos de entre 20-97 años. Estos fueron aleatorizados, o, a cambiar su dieta en base a grasas saturadas por aceite de maíz, margarina hecha con aceite de maíz, o  en el grupo control realizar comidas con altos niveles de grasas saturadas procedentes de animales, mantequilla...
Los objetivos fueron mortalidad por cualquier causa, asociación entre los cambios del colesterol plasmático y mortalidad, y la arteriosclerosis coronaria e infarto de miocardio (IMC) detectado por autopsia. 
Según esto, el grupo de intervención tuvo una reducción significativa del colesterol plasmático frente al grupo control (cambio medio desde el inicio de -13,8% frente a -1,0% en el grupo control; p inferior a 0,001). Las gráficas de supervivencia de Kaplan Meier no encontraron beneficios en el grupo de intervención sobre la mortalidad en la cohorte aleatorizada al completo ni en subgrupos específicos de la misma. Por el contrario, hubo un 22% mayor riesgo de muerte por cada 30 mg/dl (0,78 mmol/l) en la reducción del colesterol total plasmático según un modelo de regresión Cox ajustado según covariantes, hazard ratio (HR)  1,22 (IC 95% 1,14-1,32; p inferior a 0,001), algo que sorprende frente a estudios realizados en prevención con estatinas.  No se encontró evidencia que apoyara a la intervención dietética en el grupo de intervención sobre la arteriosclerosis coronaria o los IAM.
Por otro lado, la revisión sistemática identificó a 5 ECA  con 10.808 participantes que se incluyeron en el metaanálisis. Según este análisis, no existen evidencias sobre los beneficios de las intervenciones basadas en reducir el colesterol plasmático sobre la mortalidad por enfermedad coronaria, HR 1,13 (IC 95% 0,83-1,54) o por cualquier causa HR 1,07 (IC 95% 0,90-1,27).
Concluyen, que la evidencia aportada por los ECA disponibles muestra que el cambio de las grasas saturadas en la dieta por grasa vegetales basadas en el ácido linoleico es capaz de reducir el colesterol plasmático, pero no apoya la hipótesis de que ello se traduzca en menor riesgo de muerte por enfermedad coronaria o por cualquier otra causa.  Según esto la recomendación de reducir los niveles séricos del colesterol total mediante la dieta con el que reducir la mortalidad, sea cardiovascular o de otro tipo, estarían sobrevalorados. Tampoco el cambio de la dieta saturada  por aceite vegetal influyó en la arteriosclerosis. Sorprende que cuanto mayor es la reducción del colesterol plasmático mayor sea la mortalidad.
En mi opinión, la limitación principal del estudio se encontraría en el tipo de grasa vegetal utilizada (ácido linoleico), el nivel en la reducción del colesterol alcanzado, y en la población estudiada. Con todo es un dato a tener en cuenta. El artículo es accesible libremente.

Ramsden CE, Zamora D, Majchrzak-Hong S, Faurot KR, Broste SK, Frantz RP, Davis JM, Ringel A, Suchindran CM, Hibbeln JR. Re-evaluation of the traditional diet-heart hypothesis: analysis of recovered data from Minnesota Coronary Experiment (1968-73). BMJ. 2016 Apr 12;353:i1246. doi: 10.1136/bmj.i1246.

Chowdhury R, Warnakula S, Kunutsor S, et al. Association of dietary, circulating, and supplement fatty acids with coronary risk: a systematic review and meta-analysis. Ann Intern Med. 2014;160:398-406

Harcombe Z, Baker JS, Cooper SM, Davies B, Sculthorpe N, DiNicolantonio JJ, Grace F. Evidence from randomised controlled trials did not support the introduction of dietary fat guidelines in 1977 and 1983: a systematic review and meta-analysis. Open Heart. 2015 Jan 29;2(1):e000196. doi: 10.1136/openhrt-2014-000196. eCollection 2015.

miércoles, 15 de junio de 2016

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

El estudio LEADER con liraglutide también muestra beneficios cardiovasculares

En el anterior encuentro de la American Diabetes Association (ADA 2015 Scientific Sessions) se presentaron dos estudios de no inferioridad en seguridad cardiovascular (SCV),  el estudio Trial to Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin (TECOS), con la sitagliptina, que ya comentamos,  y el primer estudio sobre SCV de análogos agonistas del receptor glucagon-like peptido 1 (GLP-1), el Evaluation of  LIXisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA).  Ambos estudios sobre derivados incretínicos estaban dentro del marco de los requerimientos de la US Food and Drug Administration (FDA) y de la European Medicines Agency (EMA) sobre SCV de los nuevos fármacos antidiabéticos comercializados.
El estudio ELIXA, fue el primero del los GLP-1, y según éste, el lixisenatide no produjo beneficios cardiovasculares frente a placebo en pacientes con evento coronario previo, pero tampoco aumentó el riesgo de eventos secundarios adversos (hipoglucemias). Estudios de esta familia farmacológica que estaban pendientes de finalizar se encontraba el  LEADER con  liraglutide, el SUSTAIN con el  semaglutide , el EXSCEL con exenatide, y el REWIND con dulaglutide.
Ahora, y dentro del último encuentro del ADA (ADA 2016 Scientific Sessions), le ha tocado el turno al liraglutide demostrar su SCV. El “Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of  cardiovascular Outcome Results” LEADER, que fue iniciado como un estudio multicéntrico a doble ciego frente a placebo en 32 países en el 2010, está realizado en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) con alto riesgo cardiovascular (RCV) con un nivel de aleatorización de 1:1y una duración mínima de 42 meses. Como criterios de inclusión se eligieron pacientes con DM2 mayores de 50 años con una HbA1c superior a 7%, sin medicación antidiabética previa  y con el antecedente de al menos una condición cardiovascular (enfermedad coronaria, accidente vásculocerebral –AVC-, enfermedad vascular periférica, insuficiencia cardíaca –IC-, o enfermedad renal estadio 3 o superior), o mayores de 60 años, con al menos, un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) del tipo hipertensión arterial (HTA), microalbuminuria, hipertrofia ventricular izquierda, disfunción diastólica, o índice tobillo/brazo de menos de 0,9.
La hipótesis primaria fue que el liraglutide no era inferior al placebo en el resultado cardiovascular primario, con un margen de no más del 1,3 para el límite superior (IC 95% en el hazard ratio –HR-).
Se introdujeron a 9340 pacientes en la aleatorización (4668 con liraglutide y 4672 con placebo) que fueron seguidos hasta diciembre del 2015. El tiempo medio de exposición al liraglutide fue de 3,5 años, con un seguimiento medio en cada grupo de 3,8 años. De los 9340 pacientes la mayoría (7598 -81,3%) tenían alguna enfermedad cardiovascular.
El objetivo primario se consiguió en menos pacientes del grupo del liraglutide (608 de 
4668 pacientes -13,0%) que del grupo placebo  (694 de 4672 pacientes -14,9%), siendo el HR de 0,87 (IC 95% 0,78 a 0,97; p inferior a 0,001 para la no inferioridad y de  p igual a 0,01 para la superioridad). 
Del mismo modo, las muertes de causa cardiovascular (MCV) fue menor en el grupo del liraglutide  (219 pacientes -4,7%-) que en el grupo placebo (278 -6,0%) siendo el HR 0,78 (IC 95% 0,66 a 0,93; p= 0,007). Y por cualquier causa (MCC), también menor en el grupo de liraglutide (381 pacientes  -8,2%-) que en el grupo placebo (447 -9,6%) HR  0,85 (IC 95% 0,74 a 0,97; p=0,02). Así mismo, las frecuencias de IAM, AVC, hospitalización con IC fueron más bajas (sin significación estadística) en el grupo del liraglutide que en el grupo control.
En el grupo del liraglutide hubo mayor pérdida de peso (2,3%), reducción de la presión arterial (PA) sistólica (1,2 mmHg), pero mayor PA diastólica (0,6 mmHg) y mayor frecuencia cardíaca. Menos hipoglucemia grave en el grupo del liraglutide (114) que en el grupo placebo (153), RR 0,69.
No hubo mayor incidencia de pancreatitis en el grupo de liraglutide (18) que en el grupo placebo (23). En cuanto al cáncer pancreático, 13 en el grupo del liraglutide frente a 5 en el grupo placebo (sin significación). No se documentaron carcinomas medulares del tiroides en el grupo del liraglutide. Más litiasis biliar en el grupo del liraglutide (145) que en el del placebo (90), incluido problemas graves (40 frente a 31)
Concluyen en el paciente con DM2 en tratamiento con liraglutide tanto la MCV como la MCC, por IAM, AVC es más baja que la encontrada en el grupo placebo. Aunque podría pensarse que los resultados se asemejarían a los aportados por la empagliflozina en el EMPA-REG OUTCOME, la realidad es que en el EMPA-REG los beneficios se mostraron desde del inicio del ensayo clínico, sugiriendo causas hemodinámicas, frente al LEADER que sugeriría causas relacionadas con la modificación de la progresión de la placa arteriosclerótica. Señalar a su vez que se diferencia  del estudio ELIXA, el primer ensayo con un GLP-1 (lixisenatide), que no mostró beneficios cardiovasculares en pacientes con DM2 y enfermedad coronaria reciente.
El número de pacientes a tratar (NNT) para prevenir un evento primario con el liraglutide en los tres años del estudio fue de 66, y de 98 para MCC.
Una buena noticia para el liraglutide.


Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA, Nissen SE, et al; LEADER Steering Committee on behalf of the LEADER Trial Investigators.
Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]