domingo, 21 de mayo de 2017

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares

El efecto nocebo de las estatinas en las molestias osteomusculares


Una revisión de la  US Preventive Services Task Force que comentamos en el blog hace algún tiempo no encontró una asociación entre la utilización de estatinas y eventos adversos en general, así el RR de éstos fue de 0,99 (IC 95% 0,94 a 1,04). En concreto, no detectaron mialgias RR 0,96 (IC 95% 0,79 a 1,16), o alteraciones hepáticas RR 1,10 (IC 95% 0,90 a 1,35).  Tampoco encontraron ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (6 ECA en prevención primaria) que se asociara con un aumento de riesgo de diabetes tipo 2 (DM2), RR 1,05 (IC 95% 0,91 a 1,20), solo un ECA (JUPITER) encontró que con estatinas de alta potencia se pudiera asociar a dicho riesgo RR 1,25 (IC 95% 1,05 a 1,49).
Con todo, contrasta, como vimos, con las consideraciones del Consenso  European Atherosclerosis Society Consensus Panel según el que la sintomatología muscular (SAMS), sería en general, el  efecto secundario más conocido y prevalente de las estatinas, pues afecta entre el 7-29%, según los estudios, sin elevar -o muy ligeramente- las enzimas musculares (creatinina fosfocinasa -CPK).  Cuando éstas se elevan  10 veces su valor se hablaría de miositis, cuya prevalencia se encuentra entre 1/1000-1/10.000 personas que consumen estatinas anualmente, dependiendo del tipo y dosis de estatina y de otros factores concomitantes. La miositis se define, por tanto, como la asociación de la elevación de las enzimas musculares (CPK) en el suero, o sea marcadores de destrucción muscular junto con una sintomatología muscular.
Como señalamos el  SAMS es una causa frecuente de interrupción del tratamiento (hasta el 65%, según alguna serie) y de falta de adherencia al mismo. La sintomatología que se describe es  dolorimiento, entumecimiento, rigidez, calambres, debilidad muscular... Habiendo grandes diferencias entre los ECA y los estudios observacionales, muchos más casos en estos últimos.
A este respecto comentamos un post hoc de la rama lipídica del  Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT-LLA). Un ECA realizado en pacientes de entre 40-79 años con hipertensión arterial (HTA) y al menos tres factores de riesgo cardiovascular (FRCV), sin historia de infarto agudo de miocardio (IAM) con colesterol basal de 6,5 mmol/l o inferior, que no tomaban estatinas o fibratos, y que fueron aleatorizados a tomar atorvastatina 10 mg (n=5101) o placebo
(n=5079) en doble ciego entre febrero del 1998 y diciembre del 2002, con un seguimiento medio de 3,3 años, hasta que se interrumpió.
Tras la finalización prematura del ECA dada la eficacia de  la atorvastatina, y por motivó éticos, se abrió el “ciego” del estudio y se les ofreció tomar atorvastatina diariamente a los pacientes, entre diciembre del 2002 y junio del 2005. Se siguieron a 9889 pacientes, de los que 2/3 quisieron tomar atorvastatina  (6409 con atorvastatina y 3490 sin ella) durante 2,3 años.
Se analizaron diversos efectos adversos no observando diferencias entre los grupos pero que en el caso de los  SAMS fue sensiblemente mayor entre el grupo que tomaba la atorvastatina 10 mg (161, 1,26% por año) frente a los que no (124, 1,00% por año), un RR 1,4 (1,10–1,79]; p=0,006.
Que contrastó con los escasos SAMS de  ASCOT-LLA en su fase ciega en los que no hubo diferencias entre el grupo de intervención y el grupo control.
Ello lleva a pensar en un efecto “nocebo” en el que el exceso de molestias musculares (41%) se producirían tras la advertencia que les hiciera su médico sobre este efecto secundario y no cuando no sabían que sustancia estaban ingiriendo. Todo ello nos lleva a pensar que gran parte de la “leyenda” de las  SAMS producidas por las estatinas está generada por los mismos médicos al informar sobre unas molestias frecuentes que se dan tanto en los pacientes que toman como en los que no toman estas sustancias. Se adjunta una editorial escrita por médicos españoles, Pedro-Botet J, Rubies-Prat J.


Gupta A, Thompson D, Whitehouse A, Collier T, Dahlof B, Poulter N, Collins R, Sever P; ASCOT Investigators. Adverse events associated with unblinded, but not with blinded, statin therapy in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA): a randomised double-blind placebo-controlled trial and its non-randomised non-blind extension phase. Lancet. 2017 May 2. pii: S0140-6736(17)31075-9. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31075-9. [Epub ahead of print]

Pedro-Botet J, Rubies-Prat J. Statin-associated muscle symptoms: Beware of the nocebo effect. Lancet 2017: DOI:10.1016/S0140-6736(17)31163-7. Editorial

Chou R, Dana T, Blazina I, Daeges M, Jeanne TL. Statins for Prevention of Cardiovascular Disease in Adults: Evidence Report and Systematic Review for the US Preventive Services Task Force. JAMA. 2016 Nov 15;316(19):2008-2024. doi: 10.1001/jama.2015.15629.

Stroes ES, Thompson PD, Corsini A, Vladutiu GD, Raal FJ, Ray KK, et al; European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Statin-associated muscle symptoms: impact on statin therapy-European Atherosclerosis Society Consensus Panel Statement on Assessment, Aetiology and Management. Eur Heart J. 2015 May 1;36(17):1012-22. doi: 10.1093/eurheartj/ehv043. Epub 2015 Feb 18.




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