viernes, 4 de agosto de 2017

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Los nuevos fármacos antidiabéticos y el riesgo cardiovascular.

Es interesante leer un artículo que haga una puesta a punto de las evidencias actuales sobre el riesgo cardiovascular (RCV) en el paciente con diabetes tipo 2 (DM2) que toma fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI).
Clásicamente la metformina (MET) ha sido el único fármaco al que se le han achacado estas propiedades, en buena medida inmerecidas pues los resultados provenían del estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study  (UKPDS) de un pequeño subgrupo de pacientes obesos o con sobrepeso. La reducción de eventos cardiovasculares (ECV) en el UKPDS hubiera sido demasiado reducidos para los estándares actuales en el diseño de ensayos clínicos (ECA) que en este aspecto propugna la American Diabetes Association (ADA). Si bien, es cierto que este estudio como el del Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT) debieron transcurrir hasta 10 años para poder observar beneficios cardiovasculare (CV) relacionados con el control glucémico.
En general, la DM2 duplica el RCV de presentar infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC) o enfermedad arterial periférica (EAP), siendo la enfermedad cardiovascular (ECV) la principal causa de muerte (80%) en los pacientes con DM2. Sin embargo, la contribución del control metabólico en forma  HbA1c contribuye de forma muy modesta en este riesgo, no así, sin embargo, otros factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la presión arterial (PA), o el colesterol que su reducción se traduce en disminuciones en la mortalidad por esta causa en estos pacientes.
Al margen de la MET, el PROactive (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events) con la pioglitazona,  mostró ya hace algunos años, una reducción del 16%  en los ECV en un objetivo compuesto  cardiovascular (IAM, AVC, muerte cardiovascular -MCV).
Sin embargo, no ha sido hasta hace poco tiempo en que estudios, que ya hemos comentado, como el LEADER (Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) o el  SUSTAIN (Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes) hayan mostrado como el grupo de los agonistas de los receptores  glucagon-like peptide 1(GLP-1) se reducía el RCV al tiempo que mejoraban otros FRCV al margen de la glucemia en pacientes con ECV ya establecida. 
En el  LEADER, el liraglutide redujo un 13% los ECV y un 22% de la MCV (p 0,007). El IAM se redujo un 12% y el AVC un 11%.
En el  SUSTAIN la semaglutida   redujo el objetivo primario un 26%, fundamentalmente por disminución del AVC un 39% y un 26% del IAM, aunque la MCV apenas se modificó (HR 0,98).
El EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), como el   PROactive o el IRIS (Insulin Resistance Intervention After Stroke Trial)  inaguraron una nueva era en donde, independientemente de los niveles de glucemia y de otros FRCV, la utilización de ADNI eran capaces de reducir el RCV. En estos últimos, el mecanismo subyacente, la insulinorresistencia, se identificó como la causa de diversos FRCV, fueran dislipemia, HTA, disfunción endotelial o estado procoagulante. En el IRIS la pioglitazona redujo la incidencia de AVC recurrente y del IAM en un 24% en pacientes con insulinoresistencia pero sin DM2, aunque con antecedentes de AVC o AIT.
En el estudio  PROactive el objetivo principal secundario se redujo significativamente HR 0,84 (p  = 0,027), previniendo el IAM, AVC y la mortalidad. La pioglitazona en el IRIS a los 4,8 años en individuos resistentes a la insulina, pero no DM2,  y AIT reciente redujo en un 24% el AVC junto con el IAM -HR 0,76 (p= 0,007)- con una ligera reducción de la mortalidad (7%), no significativa.
En el  EMPA-REG OUTCOME, como comentamos, la empagliflozina produjo una reducción del 14% (p = 0,004 para superioridad) en los tres ECV incluidos en el objetivo primario en pacientes con DM2 y enfermedad CV establecida  durante 3,1 años.  Sus beneficios tempranos en la reducción de la mortalidad se debieron a la disminución en la hospitalización por insuficiencia cardíaca (IC).
Sí que es cierto, sin embargo, que las diferencias entre  LEADER, SUSTAIN, y el PROactive con respecto al  EMPA-REG OUTCOME se debieron a que la separación de las curvas de la empagliflozina frente al placebo se produjo muy precozmente (a los tres meses) en la reducción de los objetivos primarios. 
Si se busca una explicación metabólica todos estos estudios generaron  beneficios glucémicos dispares, reducciones de un 0,3% en el EMPA-REG OUTCOME, del 1,0% en el SUSTAIN-
del 0,4% en el  LEADER, y de 0,5% en el  PROactive, por lo que no sería una explicación de los resultados CV. Y por otro lado, los beneficios CV del buen control glucémico, aunque pequeños, no se manifestaron hasta muchos años como se vio en el UKPDS y el VADT. La misma razón (escaso tiempo en alcanzarse los objetivos) sería la que rechazaría la explicación de la prevención de la arteriosclerosis en estos ECA.
En este documento, se muestran los efectos cardioprotectores de los GLP-1 en animales y en seres humanos, que aunque no del todo comprendidos, sus mecanismos a nivel molecular serían parecidos en todo el grupo.
En los inhibidores de los cotransportadores 2 de la bomba de sodio-glucosa  (inh SGLT-2)  la rápida reducción de la PA (postcarga), del volumen intravascular (precarga) y de la rigidez arterial, y otros efectos hemodinámicos explicarían la reducción de la mortalidad y de la IC. La empagliflocina ha demostrado que a los 3 meses ya actúa sobre el ventrículo izquierdo y mejora la función diastólica. Otros factores para explicar estos resultados se han relacionado con el incremento en la circulación de cuerpos cetónicos, reducciones del ácido úrico, aumentos de la angiotensina y de la actividad del receptor 2 de la angiotensina...
En fin, un tema de rabiosa actualidad en un documento que resume perfectamente el estado de la cuestión.


Abdul-Ghani M, DeFronzo RA Del Prato S, Chilton R, Singh R Ryder REJ. Cardiovascular Disease and Type 2 Diabetes: Has the Dawn of a New Era Arrived?. Diabetes Care. 2017 Jul;40(7):813-820. doi: 10.2337/dc16-2736.


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