domingo, 17 de septiembre de 2017

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

EASD Lisboa 2017: Los inhibidores SGLT-2 en el paciente con diabetes tipo 1

Un aspecto en cierta medida novedoso, que se ha abordado en esta última reunión del EASD, ha sido la de la introducción de los inhibidores de los co-transportadores de la  bomba de sodio–glucosa  tipo 2 (inh SGLT-2) en el paciente con diabetes tipo 1 (DM1). Digo novedoso o rompedor, pues es sabido que la única terapia indicada en el paciente con DM1 hasta el momento, es la sustitutiva con insulina (INS). Sin embargo en el EASD se han presentado dos estudios al respecto, uno con dapagliflocina, el estudio DEPICT-1, y otro con Sotagliflocina, si bien es cierto que esta última molécula es a su vez un inhibidor tanto de los SGLT-1 como los SGLT-2, aún no comercializada en nuestro país.
En el individuo con DM1 desde el clásico The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) seguido por el Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) (que ya hemos comentado en ocasiones), quedó claro que en el paciente con DM1 debe instaurarse una terapia intensiva que permita acercarse lo más posible a la normoglucemia (HbA1c ≤6,9% , ≤52 mmol/mol) para con ello prevenir las complicaciones micro (fundamentalmente) y macrovasculares que se presentarán con el tiempo. En este aspecto, la irrupción de los análogos de la INS (características farmacocinéticas más fisiológicas), por un lado, y la aparición de tecnologías que ayudan al autocontrol glucémico ha permitido alcanzar estos objetivos. Aun así, no siempre es fácil alcanzar el objetivo glucémico, o al hacerlo se incrementan los efectos secundarios de la INS, sean aumento de peso e hipoglucemias.
Los fármacos antidiabéticos no insulínicos (ADNI) hasta el  momento, dado su mecanismo de acción no han sido útiles en este propósito; sin embargo, fisiopatológicamente la nueva familia de los inh SGLT-2, podrían considerarse, ya que siendo independientes de la INS, al tiempo de su acción glucémica tendrían otras acciones complementarias, sea pérdida de peso, beneficios renales como la disminución de la presión arterial (PA).
En este caso la dapagliflocina, de la que hemos hablado en otras ocasiones, en estudios pilotos a dos semanas ha mostrado un buen comportamiento y seguridad en este tipo de pacientes, aumentando la secreción urinaria de glucosa, reducción de la glucosa media diaria y de la variabilidad de ésta. 

**Un metaanálisis publicado este año por Chen J et al sobre 7 ensayos clínicos aleatorizados (ECA) (entre 2-18 semanas y 33-351 pacientes) que incluían a dapagliflocina, sotagliflocina, canagliflocina, y la empagliflocina,  sugirió que hasta ese momento este tipo de sustancias podría ser beneficiosa  como tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1. En éste metaanálisis la cetoacidosis fue más frecuente en el grupo de los inh SGLT-2: 16 (4%) de 442 pacientes frente a 0 de 166 del grupo placebo.

**El primer estudio que comentamos sucintamente es el de Dandona P et al (DEPICT-1) que evalúa a las 24 semanas en pacientes con DM1  a la dapagliflocina (5 o 10 mg día) añadida a la INS. Un estudio a doble ciego y aleatorizado (1-1-1) en tres brazos (un grupo control paralelo). Una fase 3º de un estudio multicéntrico en 143 lugares de 17 países. Los criterios de inclusión fueron pacientes entre 18-75 años con DM1 mal controlados (HbA1c entre ≥7,7 y ≤11,0%) a los que se les había prescrito INS al menos 12 meses antes de su inclusión en el estudio.
El objetivo primario de eficacia fue el cambio en la HbA1c desde el inicio (noviembre del 2014) a las 24 semanas de tratamiento. Los 833 pacientes incluidos se asignaron 277 a Dapagliflocina 5 mg, 296 a Dapaglifocina 10 mg y 260 a placebo. La HbA1c media al inicio fue de 8,53%.
A las 24 semanas ambas dosis de la dapagliflocina redujeron significativamente la HbA1c frente al placebo, con una diferencia en la dapagliflocina de 5 mg de  −0,42% (IC 95% −0,56 a −0,28; p inferior a 0,0001) y en la de 10 mg −0,45% (IC 95%−0,58 a −0,31; p inferior a 0,0001). A su vez se redujeron las dosis de INS y el peso corporal.
En cuanto a los efectos secundarios más frecuentes fueron nasofaringitis, infecciones respiratorias superiores,  infecciones urinarias, y dolor de cabeza.
La hipoglucemia no varió entre los grupos, 220 (79%), 235 (79%), y  207 (80%), entre dapagliflocina 5, 10 o placebo.
En cuanto a la cetoacidosis, algo que preocupa, ocurrió en 4 (1%) del grupo de la dapagliflocina 5 mg,  5 (2%) en la de 10 mg y en tres (1%) del placebo.
Concluyen que la dapagliflocina podría ser un tratamiento coadyuvante a la INS en pacientes con DM1 mal controlados.

**El segundo estudio, de Garg SK et al, es parecido, y evalúa la seguridad y eficacia de la sotagliflocina (inh del SGLT-2 y del SGLT-1) añadida a la INS en pacientes DM1. Es también un estudio en fase 3, doble ciego y multicéntrico (133 centros), que se aleatorizó a 1402 pacientes con DM1 en tratamiento con INS a recibir sotagliflocina (400 mg diario) o placebo, durante 24 semanas. 
En éste una gran proporción de los pacientes del grupo de la sotagliflocina y del placebo alcanzaron el objetivo de una HbA1c inferior a 7%, sin episodios de hipoglucemia grave o cetoacidosis a las 24 semanas  (200 de 699 pacientes [28,6%] frente a 107 de 703 [15,2%], p inferior a 0,001). La diferencia media (“least-squares mean”) en la HbA1c  fue significativamente mayor en el grupo de la sotagliflocina que en el grupo placebo  (diferencia de  −0,46 puntos de %), peso (−2,98 kg), presión arterial sistólica (−3,5 mm Hg), y en la dosis media diaria de INS (dosis bolus) (−2,8 U/día) (p≤0,002 para todas las comparaciones). 
Las hipoglucemias graves fueron similares al grupo placebo, aunque se documentaron más hipoglucemias sin repercusión clínica (inferior a 55 mg/dl). Las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina (3,0% [21 pacientes] frente a 0,6% [4]).
Concluyen que en los pacientes con DM1 que reciben INS la adición de sotagliflocina mejora la % de pacientes que alcanzan una HbA1c inferior a 7% sin hipoglucemias graves y/o cetoacidosis. Por el contrario, las tasas de cetoacidosis fueron mayores en el grupo de la sotagliflocina.
Podemos concluir que los inh SGLT-2 podrían ser un tratamiento coadyuvante en pacientes con DM1 a la hora de controlar las dosis de INS, el peso y la PA. Hay que cuidar sin embargo el riesgo de cetoacidosis.

**Dandona P, Mathieu C, Phillip M, Hansen L, Griffen SC, Tschöpe D, et al. on behalf of the DEPICT-1 Investigators* Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with inadequately controlled type 1 diabetes (DEPICT-1): 24 week results from a multicentre, double-blind, phase 3, randomised controlled trial. www.thelancet.com/diabetes-endocrinology Published online September 14, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-8587(17)30308-X

**Garg SK, Henry RR, Banks P, Buse JB, Davies MJ, Fulcher GR. Effects of Sotagliflozin Added to Insulin in Patients with Type 1 Diabetes. N Engl J Med DOI: 10.1056/NEJMoa1708337


Chen J, Fan F, Wang JY, et al. The efficacy and safety of SGLT2inhibitors for adjunctive treatment of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep 2017; 7: 44128.




3 comentarios:

Francisco Carlos Carramiñana Barrera dijo...

Hay alguna puntualización para cetoacidosis ya presentada en otros estudios en este tipo de pacientes?

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias por tu puntualización Paco, pues es un tema que preocupa. Y que hemos tratado en diversas ocasiones. Puedes leer el post:
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/06/cual-es-el-riesgo-de-cetoacidosis-tras.html

Y es que en general aconsejan utilizar con precaución cuando:
• Existe una reserva baja de células beta funcionales (por ejemplo: pacientes con DM2 con péptido-C disminuido, enfermedad autoinmune latente del adulto (LADA) o pacientes con antecedentes de pancreatitis)
• Condiciones que conducen a la ingesta restringida de alimentos o deshidratación grave
• Reducción súbita de insulina
• Aumento de las necesidades de insulina debido a una enfermedad médica aguda
• Cirugía.
• Abuso de alcohol.
En el DM2 iniciar el tratamiento con SGLT2 o inh DPP-4 puede duplicar el riesgo relativo de CAD, como ya vimos. Aunque la mayoría de veces son casos leves que no precisan ingreso.

En el DM1, que en un inicio parecía que por dichas razones debería estar contraindicado, las tasas de CAD son pequeñas y distintas según las moléculos, según observamos.
Solo 4 (1%) del grupo de la dapagliflocina 5 mg, y 5 (2%) en la de 10 mg frente a 3 (1%) del placebo, lo que no es significativo; en cambio en la sotagliflocina en 21 pacientes (3,0%) frente a 4 (0,6%) del placebo.
Habrá que esperar y ver:
Gracias por tu comentario, Paco
mateu seguí díaz

Mateu Seguí Díaz dijo...

Hola,
una frase de la réplica puede llevar a confusión, la vuelvo a redactar:

En el DM2 iniciar el tratamiento con SGLT2 frente a hacerlo con los inh DPP-4 puede duplicar el riesgo relativo de CAD, como ya vimos. Aunque la mayoría de veces son casos leves que no precisan ingreso.

http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/06/cual-es-el-riesgo-de-cetoacidosis-tras.html

mateu