domingo, 29 de octubre de 2017

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina.

Contrapunto en la vida real al riesgo de amputación producido por la Canagliflozina. Comentario de Enrique Carretero Anibarro

Los inhibidores del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) han demostrado que tienen efectos beneficiosos a nivel metabólico en pacientes con diabetes tipo 2 (DM2) y también a otros niveles reduciendo el peso, la tensión arterial y actuando favorablemente a nivel renal sobre la albuminuria. Los fármacos de este grupo terapéutico que están actualmente comercializados son la Canagliflozina, Dapagliflozina y Empagliflozina.

En mayo de 2016 la Food and Drug Administration (FDA) basándose en datos preliminares del estudio realizado con Canagliflozina, el CANVAS (CANagliflozin cardioVascular Assessment Study ) y el CANVAS-R (A Study of the Effects of Canagliflozin on Renal Endpoints in Adult Participants With Type 2 Diabetes Mellitus) advirtió del aumento de riesgo de amputaciones de extremidades inferiores:
-En el CANVAS se generó 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo (Numero necesario para producir un daño -NNH- 323). 
-En el CANVAS-R  se generó 7,5 cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 4,2 cada 1.000 pacientes del grupo placebo (NHH 270). 
Tras la publicación de los estudios CANVAS y el CANVAS-R se confirmaron las sospechas de este efecto  adverso. Los datos finales en cuanto al riesgo de amputaciones fue de 6,3 en el grupo de la Canagliflozina frente a 3,4 del grupo placebo por 1000 pacientes y año, el hazard ratio (HR) 1,97 (IC 95% 1,41-2,75). Las amputaciones fueron principalmente a nivel de los dedos o metatarso.
El objetivo del presente estudio que hoy comentamos es examinar la incidencia de amputación en pacientes con DM2 tratados con iSGLT2, en este caso concreto con Canagliflozina, comparándolos con otros antidiabéticos no iSGLT2.
Se trata de un estudio retrospectivo, de cohortes y no intervencionista, utilizando la  Truven Health Analytics (base de datos que utilizan las aseguradoras de EEUU y considerada la mejor del mundo), durante el periodo de abril  del 2013 a octubre del 2016. Se siguió a 118.018 pacientes que inician el tratamiento con iSGLT2 (de ellos 73.024 con canagliflozina) versus 226.623 pacientes que inician el tratamiento con otros antidiabéticos no iSGLT2.

Se trata de un estudio de práctica clínica real, se utilizaron diferentes técnicas para evitar sesgos en los resultados: se realizó seguimiento de pacientes que inician tratamiento y no a pacientes que ya estuviesen tomando la medicación a evaluar. Se realizó pareamiento por puntaje de propensión (propensity score matching -PSM-) con el fin de comparar a pacientes con un perfil similar en términos de edad, duración de la DM, comorbilidades como patología cardiovascular.
Finalmente se midió la tasa de incidencia bruta de amputación de miembro inferior por debajo de la rodilla (eventos por 1.000 persona-años) 1,22  en iSGLT2, 1,26 en Canagliflozina y 1,87 en fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Para realizar el análisis comparativo se aparearon los pacientes: 63 845 pacientes que inician tratamiento con canagliflozina frente a 63 845 con otros antidiabéticos no iSGLT2, resultando que la tasa de incidencia de amputación fue de 1,18 canagliflozina y de 1,12 otros fármacos antidiabético no iSGLT2.
Resultado favorable de la canagliflozina respecto a otros fármacos antidiabéticos no-iSGLT2 HR 0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005).
Si contrastamos los resultados de amputación entre este estudio y los resultados del estudio CANVAS difieren bastante y esto llama la atención, la causa será probablemente porque ambos estudios no son comparables por varios motivos:
- La muestra poblacional fue 10 veces mayor que la recogida en CANVAS (10.142 individuos).
-La proporción de enfermedad cardiovascular fue mayor en CANVAS (65%) que en este estudio.
- Como los datos están extraídos de una base donde la mayor parte de los pacientes eran laboralmente activos la mayoría tiene una edad inferior a 65 años consecuentemente la media de edad es menor y la duración de la enfermedad también, esto hace que no sea extrapolable a población anciana.
El resultado final de este estudio de vida real es que los autores no evidenciaron un incremento del riesgo de amputaciones de miembros inferiores en una población de pacientes DM2 que inician tratamiento con canagliflozina versus inicio de tratamiento con otros fármacos antidiabéticos no iSGLT2.
Sería muy interesante valorar si el aumento de riesgo de amputación en este grupo terapéutico está relacionado con la situación cardiovascular del paciente.

Enrique Carretero Anibarro

Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB, Schuemie MJ, Stang PE, Berlin JA, Desai M, Rosenthal N.Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mellitus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in  the USA: A retrospective cohort study.
Diabetes Obes Metab. 2017 Sep 12. doi: 10.1111/dom.13115. [Epub ahead of print]


FDA Drug Safety Communication: FDA confirms increased risk of leg and foot amputations with the diabetes medicine canagliflozin (Invokana, Invokamet, Invokamet XR)

Neal B, Perkovic V, Mahaffey K W., de Zeeuw D, Fulcher G, et al for the CANVAS Program Collaborative Group*. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. 
 NEJM. 2017.DOI: 10.1056/NEJMoa1611925


3 comentarios:

Mateu Seguí Díaz dijo...

Hola Enrique,
Gracias por tu acertado post. Tu comentario enriquece este blog.
Siempre pienso que cuando los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados (ECA) coinciden con los estudios observacionales, éstos son fiables. Ocurre con la efectividad del EMPA-REG OUTCOME, incluso del CANVAS, en los resultados cardiovasculares, como vimos en el estudio CVD-REAL; en el que en 6 países en el mundo real los inh SGLT-2 (sobre todo canagliflocina y dapagliflocina) en comparación con otros ADNI reducían un 39% los ingresos por ICC, y un 51% la MCC, algo parecido a los ECA antes nombrados. La diferencia entre poblaciones (el 87% del CVD real no tenía enfermedad CV) no fue óbice para los resultados.
Sin embargo, con los efectos adversos el tema es más complicado, pues los resultados en el mundo real difieren de los ECA, y en este caso con el CANVAS, en el que no toda la población tenía un ECV previo, lo que a priori debería ser un factor para que fueran parecidos éstos.
Del 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo del CANVAS al 1,18 de la canagliflozina y de 1,12 cada 1000 pacientes y año de otros fármacos antidiabético no iSGLT2, media un gran trecho, no sé si del todo explicable por las razones que aportan.
Con todo, un buen post que permite la reflexión.
Gracias por tu colaboración.
mateu seguí díaz
http://redgedaps.blogspot.com.es/2017/09/el-estudio-cvd-real-comparative.html

Enrique Carretero Anibarro dijo...

Estimado Mateu,

Muchas gracias por tus apreciaciones.

Comparto contigo que es tranquilizador que los estudios observacionales coincidan y ratifiquen lo que preconizan los ECA.

Pero discrepo contigo en darles a los dos tipos de estudio la misma relevancia.

Los ECA son necesarios y se realizan porque las agencias internacionales del medicamento lo exigen dados los antecedentes de RCV en el pasado. Entiendo que los ECA se realizan en unas condiciones muy concretas en una serie de pacientes limitada y con unas determinadas características.

Sin embargo los observacionales son estudios realizados habitualmente en grandes series de pacientes, son estudios de vida real, sin tantas restricciones en las características de la muestra y por ello pienso que pueden representar mejor nuestra práctica real.

Respecto al perfil de seguridad CV no creo que sea necesario añadir nada más, estamos de acuerdo.

Y respecto a las complicaciones, en este caso amputaciones, CANVAS compara Canagliflozina respecto a placebo: HR 1,97 (IC 95% 1,41-2,75) y sin embargo este estudio compara Canagliflozina respecto a otros fármacos antidiabéticos no-iSGLT2: HR 0,98 (IC 95% 0,68-1,41, p superior a 0,005).

De inicio estamos realizando distintas comparaciones, no es lo mismo compararse con placebo que con otros antidiabéticos, y además las muestras no presentan las mismas características, quizás estos motivos sean la razón por la cual los datos son tan dispares.

Como siempre cuando se nos presentan un efecto secundario lo lógico es ser cauto en su manejo y esperar a nuevos datos que nos lo aclaren.

Desde luego un paciente que ha sufrido una amputación previa no es el candidato idóneo.

Gracias Mateu por tu gran labor.

Enrique Carretero Anibarro

Mateu Seguí Díaz dijo...

Gracias Enrique por tu cuidada contestación.
Estoy de acuerdo contigo, con matices.
Un estudio observacional normalmente es inferior a un ensayo clínico aleatorizado (ECA) a efectos de evidencia científica dado que existen menos riesgos de selección y otros. Si el estudio observacional es retrospectivo los sesgos pueden muchos, por todo ello, ambos tipos de estudios son de difícil comparación. Pero si los resultados son parecidos “miel sobre hojuelas”.
En nuestro caso se trata del análisis sobre una base de datos poblacional y los resultados se muestran en forma de tasas crudas de incidencia:
“Del 5,9 por cada 1.000 pacientes y año con Canagliflozina frente a 2,8 de cada 1.000 pacientes del grupo placebo del CANVAS al 1,18 de la canagliflozina y de 1,12 cada 1000 pacientes y año de otros fármacos antidiabético no iSGLT2”.
Si lo muestras en forma de tasas de riesgo, lógicamente no son comparables.
En este caso, y estamos de acuerdo, al margen del diseño, lo importante es que se tratan de poblaciones muy distintas; pero ello no quita la validez de los resultados del CANVAS y que por tanto debamos se cautos cuando recetemos este tipo de fármacos a pacientes con las características de este ECA.
Muchas gracias por este interesante post y posterior comentario.
mateu seguí díaz