domingo, 7 de enero de 2018

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). El estudio FOURIER con el evolocumab

Desde hace algún tiempo hemos comentado de pasada a los inhibidores de la proprotein convertasa subtilisin kexin 9 (PCSK9). Unos anticuerpos monoclonales que reducen los niveles de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-c) en aquellos pacientes de alto riesgo cardiovascular (RCV) en los que los fármacos clásicos (estatinas, fibratos..) o no llegan a los objetivos o están contraindicados.
Nos hicimos eco de ellos cuando la Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee (EMDAC) de la US Food and Drug Administration (FDA) aprobó el alirocumab y tras ello el comité para el control de productos médicos para uso humano (CHMP) de la European Medicines Agency's (EMA), lo recomendó en hipercolesterolemia familiar o no familiar heterozigótica o con dislipemia mixta. Previamente había sido aprobado el evolocumab por esta misma agencia.
El estudio dedicado al bococizumab fue detenido precozmente debido al desarrollo de anticuerpos neutralizantes, escaso número de eventos cardiovasculares (EcCV) y otras consideraciones..
No hace mucho la nueva entrega de la Guía de Práctica Clínica (GPC) de la American Association of Clinical Endocrinologists  para el tratamiento de la dislipemia introdujo los resultados del 
 Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) con el que avalar  la utilización del evolocumab combinado con estatinas en ciertos pacientes del muy alto RCV.
Además en los Standards of Medical Care del American Diabetes Association de este año plantea (S93) la utilización de los PCSK9, evolocumab y alirocumab en pacientes con diabetes mellitus (DM) de alto riesgo de EcCV, hipercolesterolemias familiares,… o que con dosis máximas toleradas de estatinas precisan reducir aún más el LDL-c. Esta asociación tiene un rango de  reducciones del LDL-c entre el 36-59%. Y todo ello basado en buena medida en el estudio FOURIER (59% a las 48 semanas)..
Hoy hablamos de este estudio.
El tratamiento intensivo de la dislipemia diabética es un objetivo para disminuir la  morbimortalidad por esta patología, para ello se utilizan estatinas de alta intensidad tanto en pacientes con DM2 como no, con o sin enfermedad cardiovascular (ECV) previa. El FOURIER intenta evaluar la eficacia del evolocumab en pacientes con o sin DM2 así como el perfil de seguridad con respecto a la glucemia y la posibilidad del desarrollo de nuevos casos de DM2. 
Se trata de un ensayo clínico aleatorizado (ECA) en 27.564 pacientes con ECV en tratamiento con estatinas en el que plantean dos brazos (evolocumab 140 mg cada dos semanas, o 420 mg una vez al mes) frente a placebo, durante un seguimiento de 2,2 años. En este análisis se investigó el efecto del evolocumab sobre los EcCV según la situación de DM al inicio del ECA, un HbA1c superior a 6,5% (48 mmol/mo) o glucemia basal en ayunas (GBA) superior a 7,0 mmol/l.
El objetivo primario estuvo compuesto por muerte cardiovascular (MCV), infarto agudo de miocardio (IAM), accidente vásculo-cerebral (AVC), ingreso por angina inestable o revascularización cardíaca. El objetivo secundario se compuso de MCV, IAM o AVC.
También se evaluó el efecto del evolocumab sobre la glucemia y el riesgo de aparición de DM en pacientes sin DM al inicio. En un posterior análisis se evaluó la glucemia y el riesgo de DM en pacientes con rango de prediabetes.
Al inicio del ECA 11.031 (40%) presentaban DM y 16.553 (60%) no, de los cuales 10.344 estaban en rango de prediabetes y 6.196 en normoglucemia). En el tiempo estudiado, el evolocumab redujo significativamente los objetivos CV en pacientes con o sin DM al inicio. En el objetivo compuesto primario los hazard ratios (HR) fueron de 0,83 (IC 95% 0,75–0,93; p=0,0008)  en pacientes con DM y de HR 0,87 (IC 95% 0,79–0,96; p=0,0052) en aquellos sin DM  (p interación = 0,60).
En el objetivo secundario el HR fue de HR 0,82 (IC 95% 0,72–0,93; p=0,0021) en pacientes con DM y de HR 0,78 (IC 95% 0,69–0,89; p=0,0002) en aquellos sin DM (p interación =0,65).
En cuanto a la DM el evolocumab no incrementó el riesgo de nuevos casos de DM en aquellos sin DM al inicio, HR 1,05 (IC 95% 0,94–1,17), incluyendo a aquellos con rango de prediabetes HR 1,00 (IC 95% 0,89–1,13). Los niveles de HbA1c y de GBA fueron similares entre ambos grupos.
En cuanto a los efectos adversos en los pacientes con DM la proporción fue de 78,5% (4327 de 5513 pacientes) en el gurpo del evolocumab y de 78,3% (4307 de 5502 pacientes) del placebo.
Las conclusiones del FOURIER es que la inhibición del PCSK9 por el evolocumab reduce de manera significativa el RCV en los pacientes con o sin DM2. Al tiempo que el evolocumab no incrementa el riesgo de nuevos casos de DM ni empeora la glucemia.
Hoy por hoy es el más importante estudio sobre los fármacos inhibidores de los PCSK9 que demuestra objetivos finales a nivel CV, y en la aparición de nuevos casos de DM, unos resultados en términos de reducción del riesgo relativo y absoluto especialmente interesantes. 
En el paciente con DM dado su mayor RCV (hubo un 50% más EcCV en los pacientes con DM2) tuvo una mayor reducción del riesgo absoluto (50%) con este tipo de tratamientos. El número necesario a tratar (NNT) con evolocumab durante 3 años para prevenir un objetivo primario fue de 62 pacientes sin DM2, pero solo de 37 en aquellos con DM2.
En el tiempo analizado (2,2 años, corto) el evolocumab en pacientes con o sin DM es eficaz y seguro (no afecta a la glucemia ni al peso) en la reducción de los EcCV.
Por otro lado, este estudio muestra como no existe una relación entre la reducción de las LDL-c y la glucemia o el riesgo de DM, como así se ha había sugerido.

Sabatine MS, Leiter LA, Wiviott SD, Giugliano RP, Deedwania P, De Ferrari GM, et al. Cardiovascular safety and efficacy of the PCSK9 inhibitor evolocumab in patients with and without diabetes and the effect of evolocumab on glycaemia and risk of new-onset diabetes: a prespecified analysis of the FOURIER randomised controlled trial.  Lancet Diabetes Endocrinol. 2017 Dec;5(12):941-950. doi: 10.1016/S2213-8587(17)30313-3. Epub 2017 Sep 15.

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